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精神病学
酒精依赖大鼠脑CREB信号通路及血浆应激激素水平变化的研究
背景:在临床上,成瘾物质大致可分为三类:阿片类(如Heroin,Morphine)、精神刺激类(如Cocaine)和酒精(Ethanol)。酒精作为最易获得的成瘾物质,以惊人的消耗量流传于全人类,酒精中毒、酒精滥用已经成为世界各国较为普遍的社会问题。有研究提示酒精滥用、酒精依赖不仅与暴力犯罪、交通事故、高离婚率等社会现象有明显相关,而且酒滥用、酒精中毒导致的心理、躯体上的疾病亦成为仅次于心血管疾病、肿瘤,居于第三位的医学问题。因此,研究酒精依赖的分子生物学机制具有重要的医学和社会学意义。 众所周知,酒精与阿片及精神兴奋药如可卡因、苯丙胺等有相似的作用,如使人产生欣快感、出现耐受和依赖以及长期服用后停止饮酒有某些戒断反应。连续大量饮酒会使机体在生理及行为方面对酒产生依赖性,同时引致机体多器官系统的病理改变。依赖性的产生与生理耐受性的形成有关,而身体依赖性一旦形成,个体就会表现出对酒的渴求和经常需要饮酒,以避免戒断综合征的折磨以及其它不良体验。因此,酒依赖的这种核心特征就是对酒的强烈渴求,即失去控制地寻酒和饮酒行为。尽管三类成瘾物质具有不同的分子结构,在中枢的起始作用和受体系统选择性有所不同,但它们产生强化和奖赏效应的中枢神经通路大致相同,主要神经结构是中脑-边缘多巴胺奖赏系统,其中中脑被盖区(ventral tegument area,VTA)-腹侧纹状体(伏核,nucleus accumbens,NAcc)-额叶皮层(frontal cortex)是成瘾性药物引起奖赏效应的最后公共通路,成为研究酒精成瘾的重要脑区。 南京医科大学博士学位论文 对于成臆物质造成身体依赖及其机制的研究已有长足的进展; 且已有比较有效的治疗方法,而对于成痛物质造成强烈药物渴求及 脱痛后的高度复吸率问题,至今尚无理想的解决办法,因而成为临 床上预防和治疗物质成痕的关键。有理论认为,此种神经生理功能 紊乱反映了慢性用药所导致的信号转导功能及神经细胞基困表达方 面适应性改变,这些改变引起了神经元活性的改变及神经环路的变 化,最终导致动物行为的改变厂’“’。来自阿片类药物的研究报道了 参与奖赏效应形成的部分基因,其中最引人注目的是作为转录调节 因子的 cAMP反应元件结合蛋白(cAMP response element binding protein,CREB)和 CRE-调节基因(cAMP response element modulatory genes广‘”‘’‘。在酒精成痕万面,过去的大量研究(包括我室自19 9 O 至今的研究’“‘-‘”‘)大多集中在酒精引起的神经适应性改变方面,例 如研究酒精作用下神经元活动的改变,脑内内源性阿片肽及受体结 构和功能的变化,与脑内其它神经递质受体系统关系等,而对酒精 成痛的细胞分子机制,尤其是对脑内奖赏通路(伏核、皮层儿REB信 号转导功能的改变至今尚不清楚。 成痛物质对内分;必系统的损害越来越受到人们重视。普遍认为 内分泌系统功能的紊乱是阿片类药物依赖对机体所造成的最为普遍 及严重的损害,而阿片成痕时的戒断症状可能是一种特殊的应激反 应,即在阿片耐受与依赖形成过程中,机体逐渐适应这一状态,并 逐渐产生了一种对抗这种状态的改变即反适应性的应激能力”“。作 为成痫物质之一的酒精同样亦影响到内分泌的每个系统,但有关酒 依赖与机体应激关系的研究尚未见报道。 目的:在酒精依赖动物模型上,研究与酒精奖赏效应产生有关 6勺中枢结构(伏核、皮层)CREB信号转导通路的改变及戒断后应激 行为、应激激素水平的变化,分析伏核/皮层 C R E B表达调控在酒依 赖形成中的作用及戒断后机体应激反应与酒躯体依赖形成的关系, 以阐明酒依赖形成的部分分子机制,为预防和治疗物质成痫的新药 研制提供理论依据。 方法:门)给大鼠饮含低浓度乙醇门%V八)的水溶液 2 8 d; 2 南京医科大学博士学位论文 建立酒依赖动物模型,对照组饮自来水。采用开场方法测定大鼠饮 酒期间动机活性叉化;参照Erden等*’‘方法观察大鼠撤除酒精后的 戒断综合征;强迫游泳(水温18上I℃)实验检测大鼠撤除酒精后 的抑郁症状;以评定酒依赖大鼠模型。()采用免疫组织化学的方法 检坝IJ大鼠伏核/皮层组织内 m蚊n、磷酸化C REB(phosphorylated CREB,p-CREB)的蛋白表达,Western blot检测包核、包浆内上 游激酶Ca卜上调蛋白激酶(CaMKIV)含量,RT干CR法检测伏核/ 皮层组织内脑源性才经营养因子(brain-derived neurotrophlc factor, BDNF)基因表达,以分析酒 依赖过程中CREB表达调控 勺变化。(3) 采用放射免疫分析法检测血浆中ACTH、皮质醇水平,采用冷水强迫 游泳(S℃冷水)实验观察饮酒大鼠戒断后的应激反应。 结果:门)大鼠连续饮用低浓度酒精28 d,其动机活动出现一 适应性变化过程,即在饮酒第 7、14 d,饮酒大鼠水平动机活动(爬 格数)和探究行为(站立次数)均?
博士论文
《南京医科大学》 2003年博士论文

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