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核苷磷酰化偶联壳聚糖的抗HIV高分子前药合成及纳米化方法的研究

杨林

   本文以2’,3’-双脱氢-2’,3’-双脱氧胸苷(d4T)为逆转录酶抑制剂模型药物,合成并构建了一种可以提高逆转录酶抑制剂效用并减少毒副作用的纳米化的高分子核苷前药载体。首先将合成的d4T氢亚磷酸二酯与6-O-三苯基甲醚化壳聚糖通过Atherton-Todd反应在温和条件下建立磷酰胺键,得到N-D4T异丙基磷酰化壳聚糖高分子前药,并利用核磁共振谱对其结构进行了分析。使用MT4细胞系对合成的高分子前药进行了抗HIV和细胞毒性测试。之后,为了提高到达病灶的运载能力,通过壳聚糖偶联物前药与三聚磷酸钠(TPP)的交联作用制备出纳米粒子,并运用透射电镜(TEM)和动态光散射法(DLS)对纳米粒子的物理化学性质进行了表征。高分子前药在体外pH1.1和pH7.4条件下释放性能所作的研究,表明所制备的前药表现出缓释效果,而且d4T异丙基单磷酸酯更易于d4T释放,d4T单磷酸酯的产生使d4T通过了在体内代谢中的限速步骤,能够更好地发挥抗HIV作用。除此之外,在进入病灶部位之前,交联的偶联物纳米粒子能够有效地防止偶联药物的提前释放及突释现象,持续地释放d4T异丙基单磷酸酯。 作为对比,本课题工作还合成了传统使用碳二亚胺作为偶联剂的壳聚糖与丁二酸化d4T之间的偶联物。此外,d4T丁二酰化壳聚糖高分子前药的纳米粒子也使用相同交联方法制备得到,并作了相应的物理化学性质表征。体外的抗HIV活性测试表明d4T丁二酰化壳聚糖高分子前药的活性要明显低于N-D4T异丙基磷酰化壳聚糖高分子前药。以上这些都表明这种全新的N-D4T异丙基磷酰化壳聚糖高分子纳米前药可以作为一种具有缓释作用的聚合物药物载体提高药效,同时降低抗病毒治疗的副作用。 最后,为了改善N-D4T异丙基磷酰化壳聚糖偶联物的水溶性,对壳聚糖衍生物的羟基进行了硫酸化,得到的3,6-O硫酸化N-D4T异丙基磷酰化壳聚糖偶联物显示出良好的水溶性以及显著的抗HIV活性。……   
[关键词]:抗HIV;Atherton-Todd反应;磷酰胺;壳聚糖;纳米粒子;高分子前药;药物载体
[文献类型]:硕士论文
[文献出处]:北京化工大学2010年