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白内障原料药5,12-二氢-5,7,12,14-四氮戊省二磺酸钠的合成及药理研究

姜皓然

   5,12-二氢-5,7,12,14-四氮戊省二磺酸钠是白内障药物法可林滴眼液(Phacolysin)的原料药,本品为蛋白分解酶激活剂,可渗透晶体囊膜进入晶状体内发挥作用。药物与晶状体可溶性蛋白的活性基团结合,能阻止晶状体可溶性蛋白的氧化、变性和浑浊化;能激活晶状体内蛋白分解酶,促进浑浊的蛋白分解、吸收;具有促氧化还原作用,促进晶状体的新陈代谢,维持晶状体的透明性,阻止或减缓白内障的发展;亦能抑制醛糖还原酶活性,阻止糖性白内障形成。它主要用于老年性白内障、先天性白内障、外伤性白内障、继发性白内障的治疗。目前,国内生产Phacolysin的原料药全部依赖进口,价格昂贵,且出厂产品性状不同,缺乏相关药理、药效报道。随着人类平均寿命的延长和人口老龄化的加重,人们对治疗白内障药物的需求会越来越大,所以本论文探讨了Phacolysin原料药的合成方法、及其相关的药理作用。本论文分为以下几个部分: 首先,分别采用常规的加热法和微波辐射法合成了5,12-二氢-5,7,12,14-四氮戊省二磺酸钠的药物中间体5,12-二氢-5,7,12,14-四氮杂并五苯。针对常规加热法,设计了三种不同的反应方法:多聚磷酸法、N,N-二甲基乙酰胺法和无水乙醇法。对这三种方法进行了对比,比较其优缺点。然后,本论文还着重探讨了邻苯二胺和2,5-二羟基-1,4-苯醌在微波辐射下合成5,12-二氢-5,7,12,14-四氮杂并五苯的方法,考察了微波辐射时间、微波辐射功率、原料配比、多聚磷酸加入量等因素对反应的影响,利用正交试验确定微波辐射合成5,12-二氢-5,7,12,14-四氮杂并五苯的最佳条件。此外,以5,12-二氢-5,7,12,14-四氮杂并五苯为原料,采取过量硫酸磺化法,硫酸汞作为催化剂,分段加入不同浓度的发烟硫酸进行磺化反应,经显色反应、紫外吸收及高效液相色谱等鉴定,确定磺化产物为目标产物5,12-二氢-5,7,12,14-四氮戊省二磺酸钠。 其次,采用匀浆、离心、不同浓度饱和硫酸铵溶液梯度沉淀、透析等方法从牛晶状体中提取醛糖还原酶,利用聚醇代谢机理,以吸光度差值法测定5,12-二氢-5,7,12,14-四氮戊省二磺酸钠对醛糖还原酶的抑制作用。 最后,利用喂食及腹腔注射高浓度D-半乳糖,造大鼠半乳糖性白内障模型,同时给予高、低浓度自制的Phacolysin治疗,并以市售Phacolysin治疗作阳性对照。观察大鼠白内障生成情况,并检测各组大鼠晶状体中抗氧化指标:超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)、过氧化氢酶(CAT)活性和丙二醛(MDA)含量。结果表明,晶状体蛋白糖基化反应及氧化损伤可能参与糖性白内障的发生、发展;自制的Phacolysin具有延缓和减轻糖性白内障晶状体混浊的作用,能改善晶体抗氧化能力。……   
[关键词]:白内障;5;12-二氢-5;7;12;14-四氮杂并五苯;5;12-二氢-5;7;12;14-四氮戊省二磺酸钠;微波化学;醛糖还原酶抑制剂;氧化损伤;糖性白内障
[文献类型]:硕士论文
[文献出处]:青岛科技大学2009年