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莽草酸甲酯、5a-Carba-β-D-gulopyranose、他达那非和司他夫定的手性合成

刘世领

   本文主要有以下三部分组成: 在本论文的第一部分,我们研究了(-)-莽草酸甲酯和碳糖(1R,2S,3R,4S,5R)-5-羟甲基-1,2,3,4-环己四醇(5a-Carba-β-D-gulopyranose)的合成。 我们以D-阿拉伯糖为起始原料,经六步反应,得到(4R,5S,6R)-5, 6-二烯丙氧基-6-醛基-γ-己酸内酯I-145,然后I-145发生分子内的Mukaiyama式aldol缩合反应,完全立体专一性地得到环化中间体I-147。从环化中间体I-147出发,再经三步反应,立体专一性地合成了(-)-莽草酸甲酯(-)-I-48;另外,从共同的环化中间体I-147出发,再经还原等四步反应,立体专一性地合成了碳糖(1R,2S,3R,4S,5R)-5-羟甲基-1,2,3,4-环己四醇I-151,该方法为碳糖的立体选择性合成提供了一个新策略。 在本论文的第二部分,我们研究了D-色氨酸甲酯和胡椒醛发生Pictet-Spengler反应的立体选择性和他达那非的合成。 我们发现室温下在冰醋酸中,D-色氨酸甲酯II-33和胡椒醛II-34在苯甲酸催化下,发生Pictet-Spengler反应的立体选择性最高, cis:trans的比例为92: 8。 我们研究了在不同溶剂中,D-色氨酸甲酯盐酸盐II-42和胡椒醛II-34发生的Pictet-Spengler反应的立体选择性,发现当分别用硝基甲烷和乙腈做溶剂时反应的立体选择性达到最高, cis:trans的比例为99: 1。 阐明了化合物II-50(cis异构体)和化合物II-51(trans异构体)差向异构化的机理。转化的机理是首先C-N单键断裂,然后C-C单键旋转,最后再重新形成C-N键。 化合物II-50和化合物II-51在异丙醇中溶解度的比例为1:11,而其反应的立体选择性为32:1,因此在热力学上化合物II-50比化合物II-51更为稳定。 反应过程中化合物II-50和化合物II-51存在差向异构化平衡,由于化合物II-50和化合物II-51在所用溶剂中的溶解度不同,化合物II-50不断从溶剂中结晶析出,诱导化合物II-51不断转化为化合物II-50;热力学上化合物II-50比化合物II-51更为稳定,也促使化合物II-51不断转化为化合物II-50。两个因素共同作用,从而实现II-42和II-34发生高cis/trans选择性的Pictet-Spengler反应。 我们以D-色氨酸为起始原料,通过甲酯化、Pictet-Spengler反应、酰化和关环反应,以80%的总收率合成了Tadalafil II-1。研究了在碱的作用下,Tadalafil II-1的C-12a位在二甲基亚砜溶剂体系中的差向异构化。在氘代试剂体系中,在碳酸钾作用下,得到同位素氘标记的Tadalafil II-58和同位素氘标记的12a-epi-Tadalafil II-57。 在本论文的第三部分,我们研究了抗艾滋病药物齐多夫定和司他夫定的合成。 首先,我们以β-胸苷为起始原料合成了齐多夫定III-1和司他夫定III-2。该路线的关键是通过三步反应合成中间体2,3 -脱水-5 -O-三苯甲基胸苷III-7,化合物III-7通过叠氮化,脱保护基,即得到齐多夫定III-1,五步反应总收率为70%;或化合物III-7在碱的作用下发生β-消除,然后脱保护基,即得到司他夫定,五步反应总收率为74%。 然后,我们研究了另一条以β-胸苷为起始原料合成司他夫定的路线III-2。β-胸苷与对甲苯磺酰氯反应得到双对甲苯磺酸酯III-77b,III-77b在氢氧化锂作用下转化为环醚化合物III-44,III-44在KOH-t-BuOH体系下β-消除,得到司他夫定III-2,三步反应总收率为70%。 最后,本文发展了一条以5-甲基尿苷为起始原料合成司他夫定III-2新路线。该路线以5-甲基尿苷为起始原料,关键步骤是5-甲基尿苷和丙酰氯的选择性酰化反应,六步反应总收率为34%。该方法起始原料5-甲基尿苷廉价易得,反应后处理操作方便,成本较低,具有大规模工业应用前景,且为不饱和核苷的合成提供了一个新的策略。……   
[关键词]:(-)-莽草酸甲酯;(1R;2S;3R;4S;5R)-5-羟甲基-1;2;3;4-环己四醇;他达那非;齐多夫定;司他夫定
[文献类型]:博士论文
[文献出处]:华东理工大学2008年
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