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线性降解程序变湿药物稳定性试验

何宁

   目前国内外在湿度对固体药物稳定性影响的研究中,主要采用经典的恒湿恒温加速试验。该方法准确度较高,但耗时较长,且药品和试剂消耗量大,这就大大地限制了该方法的应用。赵强等采用电子计算机控制恒温恒湿箱,建立了程序变湿变温药物稳定性试验方法,在他们的试验设计中,采用了线性变湿程序和倒数变温程序,这样做可使计算得到简化,但却使程序变湿变温试验方法与经典的恒湿恒温试验方法在试验误差上存在较大的差距。作者采用计算机模拟试验方法对程序变湿变温药物稳定性试验的误差进行了深入研究,发现赵强等建立的程序变湿变温药物稳定性试验方法存在较大误差的原因,是药物在高湿度(温度)和低湿度(温度)范围内的降解不一致,使得试验中被有效利用的湿度和温度范围减小。 詹先成等报道指数程序变温法能最大限度地使药物在高温和低温范围内降解程度一致,提高了试验的准确度和精密度。我们发现在指数程序变温法中药物的浓度函数的变化与温度的变化之间呈良好的线性关系。作者将这一设计思想用于程序变湿药物稳定性试验中,并提出了一种新的变湿程序——线性降解程序变湿法,它能够使药物的浓度函数的变化与湿度的变化之间呈良好的线性关系。按照这一变湿方法进行程序变湿试验,同样能最大限度地使药物在高湿和低湿范围内降解程度一致,有效地提高试验的准确度和精密度。 我们采用电子计算机模拟固体青霉素钾在试验中的降解,定量地考查了作者建立的线性降解程序变湿法和指数程序变温法,以及赵强等建立的线性程序变湿法和倒数程序变温法的试验误差,并与恒湿恒温试验作了对比;同时考察了药物降解程度、湿度变化范围、温度变化范围、平均湿度、平均温度、取样方式及取样频率等不同试验条件对误差的影响。结果表明,在同等条件下,线性降解程序变湿法和指数程序变温法测定结果的准确度及精密度都明显优于线性程序变湿法和倒数程序变温法;恒湿恒温法的试验误差虽小于线性降解程序变湿法和指数程序变温法,但其试验的次数多,药品和试剂消耗量大,且耗时远长于程序变湿变温法;在各种试验方法中,增加药物的降解程度,增大试验的湿度和温度范围,使平均温度接近室温,使平均湿度接近室温条件下的相对湿度,增加取样频率,采用等浓度间隔取样,都能减小试验误差。 作者将线性降解程序变湿法和指数程序变温法用于固体药物青霉素钾的程序变湿变温加速试验,求得了E_a、m、A和t_(0.9)等动力学参数及各参数的相对标准偏差,并与赵强等建立的线性程序变湿法和倒数程序变温法所测得的动力学参数进行了比较,试验结果表明作者建立的变湿变温方法测定结果的精密度明显优于赵强等报道的线性程序变湿法和倒数程序变温法。……