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姜黄素对大鼠缺血再灌注肺损伤干预作用及机制研究

孙加源

   第一部分姜黄素对大鼠热缺血再灌注肺损伤干预作用及机制研究 目的:基于姜黄素(CUR)和地塞米松(DXM)抑制炎症和抗氧化应激作用,本研究探讨CUR和DXM对大鼠热缺血再灌注肺损伤干预作用。 方法:时间配套的假手术(sham)组作为对照组。实验组大鼠夹闭左肺门造成左肺缺血90min后,再灌注4h。于麻醉前2h,各实验组大鼠腹腔分别随机注射CUR药物载体(vehicle)、CUR(50mg/kg或200mg/kg)、DXM(5mg/kg)。 结果:大鼠左肺门夹闭后缺血再灌注(IR)诱导的肺损伤以毛细血管通透性和髓过氧化物酶(MPO)活性增加、氧合指数降低为特征。再灌注4h时,CUR(200mg/kg)或DXM预处理能明显缓解IR诱导的肺屏障功能的损害、肺水肿、炎症细胞浸润和PO_2降低。再灌注左肺核因子-κB(NF-κB)被激活,伴随肿瘤坏死因子(TNF)-α和白介素(IL)-1β增加;并且再灌注左肺脂质过氧化和黄嘌呤氧化酶(XO)活性增加,总抗氧化能力(TAOC)降低。CUR(200 mg/kg)或DXM预处理,明显抑制再灌注4h时NF-κB活性、炎症性细胞因子、MPO和丙二醛(MDA)含量增加。XO和TAOC异常变化仅被CUR(200 mg/kg)预处理所防治。 结论:CUR预处理对IR诱导的肺损伤有明显的防治效果,类似DXM。CUR减轻急性肺损伤的机制可能是通过改善氧化应激和抑制NF-κB介导的炎症性细胞因子的表达。因此CUR可能是改善IR诱导的肺损伤预后的替代治疗策略。 第二部分姜黄素改善MMPs相关的肺泡毛细血管膜通透性研究 目的:基质金属蛋白酶(MMPs)能够降解内皮的基膜,增加血管内皮的通透性。本研究建立大鼠热缺血再灌注肺损伤模型研究MMPs和肺泡毛细血管通透性关系。 方法:时间配套的假手术(sham)组作为对照组。实验组大鼠随机分为CUR药物载体组、CUR组。大鼠左肺门夹闭缺血90min后,再灌注1h或4h。再灌注肺病理学表现,湿干比,氧合指数,肺泡毛细血管通透性,NF-κB活性,MMP9、MMP2 mRNA表达和蛋白活性被检测。 结果:与sham组比,用来评价肺泡毛细血管通透性的伊文思蓝(EBD)含量在再灌注1h和4h分别增加了2.3倍和3.8倍。MMP9 mRNA含量和活性在再灌注1h后被激活,在再灌注4h后进一步增加。这种增加与EBD含量相关。MMP2 mRNA含量在再灌注后4 h增加,但在各组均没有观察到MMP2活性变化。CUR预处理明显抑制再灌注后MMP9 mRNA表达和活性增加,减轻IR诱导的肺屏障功能的损害。 结论:MMP9活性,而不是MMP2,在缺血再灌注肺损伤的早期与肺泡毛细血管通透性的改变相关。CUR可以通过抑制NF-κB介导的MMP9的表达减轻IRI导致的肺屏障功 第三部分姜黄素对大鼠单肺移植肺损伤干预作用及机制研究 目的:姜黄素(CUR)和地塞米松(DXM)已被证明有抑制炎症和抗氧化应激作用。本文研究CUR和DXM对大鼠单肺移植缺血再灌注肺损伤干预作用。 方法:时间配套的假手术(sham)组作为对照组。实验组大鼠建立左单肺移植模型,在供肺4h冷缺血保存后,再灌注2h或24h。实验组大鼠随机分为CUR药物载体组,CUR组及DXM组。 结果:大鼠单肺移植后肺损伤以移植肺伊文思蓝(EBD)含量、湿干重比值(W/D)、髓过氧化物酶(MPO)活性增加和氧合指数降低为特征。CUR或DXM预处理明显防止移植肺术后早期阶段肺泡毛细血管内皮屏障功能异常、肺水肿、炎症细胞浸润和PO_2降低。核因子-κB在移植肺被激活,伴随移植肺肿瘤坏死因子(TNF)-α,白介素(IL)-6,基质金属蛋白酶(MMP)9 mRNA表达和蛋白活性增强。这些改变可以被CUR和DXM预处理所防治。 结论:CUR通过抑制NF-κB介导的炎症基因的表达减轻移植肺损伤程度,因此可能成为术后早期防治肺移植相关肺损伤的新的治疗策略。……   
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