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麻红止哮合剂治疗支气管哮喘慢性持续期的临床及实验研究

崔芳囡

   支气管哮喘是威胁人类健康最常见的慢性肺部疾病之一,近年来随着工业化的进程和环境的污染,哮喘的发病率和死亡率呈全球性地增高,患病率1%~13%,全球哮喘患者约1.6亿,我国大约有1500万人,约占人口总数的1%。哮喘的反复发作与治疗给个人和社会造成了沉重的负担。现代医学认为支气管哮喘是由多种细胞(如嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、气道上皮细胞等)和细胞组份(cellular elements)参与的气道慢性炎症性疾患。吸入性糖皮质激素在防治哮喘上已经取得一定疗效,但仍有部分患者需要口服较大剂量的激素才能够控制病情,停药或减量均会导致哮喘加重,严重影响患者的生活质量。哮喘反复发作是由气道慢性炎症导致气道的广泛狭窄和不可逆性的气流阻塞所造成的特征性的气道结构的改变,即气道重塑。中医药防治哮喘历史悠久、疗效确切,导师张燕萍教授认为支气管哮喘反复发作、迁延不愈存在着痰瘀阻肺、肺肾两虚,虚实夹杂的病因病机,治疗应标本兼治。主张通过清化痰热,宣发肺气,通行血脉,促进血行,达到祛瘀行滞、活血生新的目的,可使血行痰消,气血调畅,痰瘀得祛,以除喘息之标;通过补肺固卫,使肺虚得补,卫气得充,以绝诱发之因,通过补肾摄纳,使肾精充盛,气有所根,以固喘息之本,标本兼治,则喘息可平,临床上用清热化痰、活血祛瘀、补肺益肾的麻红止哮汤治疗支气管哮喘慢性持续期,取得较好的临床疗效。 为了进一步探讨麻红止哮合剂(汤)治疗支气管哮喘的机理并评价其疗效,我们从临床和动物实验两方面进行了研究。 第一章文献综述 西医综述:通过文献整理,系统回顾了VEGF、b-FGF和ET对支气管哮喘气道重塑的影响,从VEGF、b-FGF和ET的来源、表达、调控机制及与支气管哮喘气道重塑的关系方面进行了阐述。认为VEGF、b-FGF和ET与肺组织的血管新生和支气管平滑肌的异常增生密切相关,认为明确VEGF、b-FGF和ET的生成、释放和对支气管哮喘气道重塑的影响,可能会为有效地抑制支气管哮喘气道重塑的形成,改善哮喘难治的现状提供新的治疗途径。 中医综述:从病因病机、治法治则和临床研究方面对近年来发表的中医药论治哮喘的文献进行分析总结,提出了中医药治疗哮喘的优势和不足。 第二章麻红止哮汤治疗支气管哮喘慢性持续期的临床研究 目的:通过分析治疗前后患者症状体征表现和肺功能的变化,对麻红止哮汤治疗支气管哮喘慢性持续期的临床疗效作一客观评价。 方法:筛选辩证为痰瘀阻肺、肺肾两虚型的支气管哮喘慢性持续期患者64例,按照计算机随机数字表法随机分为两组:观察组32例,单纯口服麻红止哮汤,对照组32例,按照哮喘GINA方案给予西药常规治疗,14天为一个疗程,治疗前后两组均进行症状体征积分评估和肺功能测定。 结果:(1)症状体征积分结果:观察组对喘息、哮鸣音、咳嗽、咳痰、胸闷和舌质较治疗前均有明显改善作用(P<0.01);对照组治疗后仅在改善喘息、哮鸣音、咳嗽、咳痰和胸闷方面较治疗前有显著性差异(P<0.01),对舌质无明显改善作用(P>0.05);组间比较,观察组和对照组,治疗后症状体征积分较治疗前均有显著性差异(P<0.01),但对症状体征的改善观察组优于对照组(P<0.05);(2)疾病综合疗效,观察组的控显率和总有效率分别为63.33%、83.33%;对照组的控显率和总有效率分别为61.29%、83.87%,组间无显著性差异(P>0.05);中医证候疗效,观察组优于对照组,组间有显著性差异(P<0.05)(3)观察组和对照组肺功能FEV1%、PEF%、FEV1/FVC均较治疗前上升,两组FEV1%、PEF%治疗前后有统计学意义(P<0.01),对照组FEV1/FVC较治疗前有统计学意义(P<0.05),但观察组FEV1/FVC较治疗前无显著差异性(P>0.05);观察组和对照组在肺功能改善方面比较无统计学差:异(P>0.05)。 结论:麻红止哮汤能够改善支气管哮喘慢性持续期患者的肺功能,在缓解部分临床症状体征方面具有一定的优势。 第三章麻红止哮合剂治疗支气管哮喘慢性持续期的实验研究 目的:通过建立支气管哮喘气道重塑的大鼠模型,探讨麻红止哮合剂对哮喘大鼠气道重塑的作用机制,为临床防治哮喘提供理论依据。 方法:健康雄性SD大鼠(200±10克)80只,随机分为8组,正常组、空白对照组、造模组、激素组、中药大剂量组、中药小剂量组、激素加中药大剂量组和激素加中药小剂量组,每组各10只。以第1天和第8天腹腔注射致敏液1ml(每ml含OVA 100mg、AL(OH)_3 100mg、灭活百日咳杆菌约6×10~9个),第15天起将致敏大鼠置于密闭喷雾箱,给予10g/1的OVA生理盐水溶液,超声雾化,每天激发20min,连续14天,制成支气管哮喘模型。药物干预组在每次雾化前20min给予药物干预,空白对照组和造模组在每次雾化前20min给予2ml生理盐水。末次激发24小时内,腹主动脉取血并取其右肺膈叶做病理切片。分别作HE染色观察形态学变化,采用放免法和ELISA法检测哮喘大鼠的血清ET、VEGF与b-FGF的浓度,用免疫组化ABC法显示肺组织中的VEGF、b-FGF阳性细胞个数和肺组织MVD。 结果: (1)大鼠肺组织病理学观察 HE染色显微观察示:空白组大鼠肺组织结构清晰,气道壁薄,气管粘膜纹理清晰、结构完整,肺泡隔窄,气道平滑肌薄,未见明显炎性细胞,肺泡腔透亮,无炎性物质渗出。造模组大鼠气道管腔变窄,内膜增厚,分泌物多,血管扩大、增多,气道平滑肌厚度明显增加,肺泡隔增厚,粘膜下管壁及肺泡间质均有大量嗜酸性粒细胞、淋巴细胞浸润。药物干预组气道平滑肌厚度和炎性细胞浸润程度均较造模组减轻。 (2)大鼠血清VEGF、b-FGF的浓度 在哮喘发作时,大鼠血清VEGF水平升高 造模组>中药小剂量组>中药大剂量组>激素加中药小剂量组>激素加中药大剂量组>激素组>正常组>空白对照组 造模组与空白组、药物干预组比较差异极显著(P<0.01);药物干预组大鼠血清VEGF水平升高,较空白组有极显著性差异(P<0.01);激素组大鼠血清VEGF水平较空白组升高,组间比较有显著性差异(P<0.05);激素组大鼠血清VEGF水平低于中药组和中西药结合组,中西药结合组大鼠血清VEGF水平低于中药组,但药物干预组组间大鼠血清VEGF水平无显著性差异(P>0.05)。 在哮喘发作时,大鼠血清b-FGF水平升高 造模组>中药小剂量组>正常组>激素加中药小剂量组>中药大剂量组>激素组>激素加中药大剂量组>空白对照组 造模组与空白组和药物干预组比较差异极显著(P<0.01);正常组和药物干预组大鼠血清b-FGF水平无显著差异性(P>0.05),激素组大鼠血清b-FGF水平低于中药组。 (3)大鼠血清ET的浓度 在哮喘发作时,大鼠血清ET水平升高 造模组>激素组>中药小剂量组>激素加中药小剂量组>激素加中药大剂量组>中药大剂量组>正常组>空白对照组 造模组与空白组、中药大剂量组、激素加中药大剂量组比较差异极显著(P<0.01);造模组与激素组、中药小剂量组、激素加中药小剂量组比较有显著性差异(P<0.05);药物干预组和空白组大鼠血清ET水平比较,无显著差异性(P>0.05)。 (4)大鼠肺组织VEGF、b-FGF阳性细胞个数 VEGF、b-FGF免疫组化反映阳性细胞的部位主要在血管内皮细胞、气道上皮细胞、平滑肌细胞和肺泡上皮细胞等。不同实验组VEGF、b-FGF阳性反应强弱不同,阳性细胞个数亦有差异:造模组最强呈深棕色,阳性细胞个数最多;药物干预组阳性稍弱,渐呈棕黄色至浅黄色,阳性细胞个数减少;空白组阳性反应进一步减弱,呈淡浅黄色,阳性细胞个数最少。 大鼠肺组织VEGF阳性细胞个数:造模组大鼠肺组织VEGF阳性细胞个数增多与其它各组比较有显著差异性(P<0.01或P<0.05);空白组大鼠肺组织VEGF阳性细胞个数低于其它各组(P<0.01或P<0.05);药物干预组各组大鼠肺组织VEGF阳性细胞个数无显著性差异(P>0.05)。 大鼠肺组织b-FGF阳性细胞个数:造模组明显增高与其它各组比较均有极显著性差异(P<0.01);中药小剂量组低于造模组、高于其它各组,较造模组和其它各组均有极显著性差异(P<0.01)。 (5)大鼠肺组织MVD计数 CD34标记的微血管主要出现在气道粘膜固有层、粘膜下层。不同实验组大鼠肺组织MVD计数有差异。 造模组大鼠肺组织MVD计数较空白组和药物干预组明显增高,差异极显著(P<0.01);空白组大鼠肺组织MVD的计数较造模组和药物干预组明显降低,有极显著性差异(P<0.01);药物干预组各组间大鼠肺组织MVD计数无显著差异性(P>0.05),激素组计数最小,中药大小剂量组高于中西药结合治疗组。 (6)大鼠血清VEGF、b-FGF的浓度与肺组织VEGF、b-FGF阳性细胞个数相关性分析 大鼠血清VEGF与b-FGF的浓度呈显著正相关,大鼠血清VEGF随着b-FGF的浓度增高而增加(r=0.505,P=0.000);大鼠血清VEGF浓度与大鼠肺组织VEGF阳性细胞个数(r=0.461,P=0.000)两者呈显著正相关;大鼠血清b-FGF的浓度与大鼠肺组织b-FGF阳性细胞个数(r=0.453,P=0.001),两者呈显著正相关;大鼠血清VEGF与大鼠肺组织b-FGF阳性细胞个数(r=0.644,P=0.000),两者呈显著正相关;大鼠血清b-FGF的浓度与大鼠肺组织VEGF阳性细胞个数(r=0.206,P=0.127)两者无明显相关性。 (7)大鼠血清VEGF、b-FGF的浓度与大鼠肺组织MVD的相关性分析大鼠血清VEGF的浓度与大鼠肺组织MVD呈显著正相关,(r=0.666,P=0.000);大鼠血清b-FGF的浓度与大鼠肺组织MVD亦有正相关性(r=0.439,P=0.001),大鼠肺组织MVD随大鼠血清VEGF、b-FGF的浓度的增高而增加。 (8)大鼠血清ET的浓度与大鼠血清VEGF、b-FGF的浓度及大鼠肺组织VEGF、b-FGF阳性细胞个数的相关性分析 大鼠血清ET与VEGF的浓度呈显著正相关,大鼠血清ET随着VEGF的浓度增高而增加(r=0.332,P=0.009);大鼠血清ET与b-FGF的浓度呈显著正相关,(r=0.340,P=0.007)。 大鼠血清ET与大鼠肺组织VEGF阳性细胞个数(r=0.275,P=0.040),两者有正相关性;大鼠血清ET与大鼠肺组织b-FGF阳性细胞个数(r=0.203,P=0.153),两者无明显相关性。 (9)大鼠血清ET的浓度与大鼠肺组织MVD的相关性分析 大鼠血清ET的浓度与大鼠肺组织MVD呈显著正相关(r=0.398,P=0.003),大鼠肺组织MVD随大鼠血清ET浓度的升高而增加。 结论:麻红止哮合剂通过解除气道痉挛,抑制气道炎症,抑制血清ET的产生,直接和间接抑制血清VEGF、b-FGF的生成,减少对气道血管内皮细胞、气道上皮细胞、平滑肌细胞的作用,抑制肺组织VEGF、b-FGF的阳性细胞的表达,并直接和间接的作用于肺组织,抑制肺组织的血管新生,降低肺组织MVD,从而抑制并延缓气道重塑的产生。……   
[关键词]:支气管哮喘;气道重塑;麻红止哮合剂
[文献类型]:硕士论文
[文献出处]:中国中医科学院2007年