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吡硫醇酯类前体药物亚微乳剂的研究

王海凤

  吡硫醇是维生素B_6的衍生物,能促进脑内葡萄糖、氨基酸的摄取和代谢,提高脑细胞的能量代谢,改善全身同化作用,增加颈动脉血流量,是治疗老年性痴呆、脑震荡或脑外伤后遗症的良药。该药临床多以盐酸盐形式静脉给药,但是近年来严重的致痛和血管刺激性大大限制了其临床应用。本研究合成了吡硫醇酯类前体药物,较为系统地研究两个前体药物的理化性质、稳定性等,在此基础上制备两个前体药物亚微乳。优选出合适的前体药物亚微乳进行安全性评价及药动学研究,旨在成功开发出安全有效的前体药物制剂,减少用药刺激性。 本研究以吡硫醇为起始原料,采用有机酸酯化反应合成了两个前体药物吡硫醇四乙酯(吡硫醇乙酯)和吡硫醇四丙酯(吡硫醇丙酯),并经IR、UV、~1HNMR、~(13)C-NMR和MS四大光谱综合解析,确证结构。 分别建立两个前体药物的体外分析方法。对两个前体药物的体外水解和血浆降解动力学进行考察,前体药物在不同pH值缓沖溶液中的水解过程存在专属性酸、碱和水催化机制,其中最稳定pH值在5~6,相对稳定的pH范围是3~7。前体药物在80%大鼠血浆中可迅速还原为母体药物吡硫醇,吡硫醇乙酯、吡硫醇丙酯的血浆降解半衰期分别为0.987、1.012min。 两个前体药物在不同pH条件下,溶解度变化趋势基本一致,pH值在4~7之间时,药物溶解度呈现非pH依赖性。两个化合物由于成酯的羧酸烃基链长不同,因而脂溶性差别很大,化合物吡硫醇乙酯的lgP为2.17,化合物吡硫醇丙酯的lgP为4.82。高温、高湿、光照试验表明前体化合物稳定性良好。 分别以大豆油或中链油为油相,大豆磷脂和泊洛沙姆为乳化剂,油酸为稳定剂,甘油为等渗调节剂,以粒径大小及分布、ζ-电位、离心稳定性常数Ke等参数作为筛选处方的质量评价指标,对亚微乳制备过程中的主要工艺因素及处方因素进行考察,确定了吡硫醇乙酯、吡硫醇丙酯亚微乳的最佳处方及制备工艺。考察了吡硫醇乙酯、吡硫醇丙酯亚微乳的各项理化性质,结果为:吡硫醇乙酯亚微乳的平均粒径为208±26nm;(ζ电位为-44.5mV;毗硫醇丙酯亚微乳的平均粒径为136±18nm;(ζ电位为-27.5mV;两者渗透压为等渗或偏高渗、pH值5.5~6.0,含量在90%~110%,包封率均在90%以上。 吡硫醇丙酯亚微乳与5%葡萄糖和0.9%氯化钠注射液配伍后室温放置8h内,稀释液外观、pH值及含量无明显变化,尽管粒径稍有增大,但都符合制剂要求,可安全使用。 吡硫醇丙酯亚微乳体外不引起溶血、无血管刺激性,LD_(50)为210.2mg/kg。 研究了吡硫醇丙酯亚微乳在大鼠体内的药动学过程,并以盐酸吡硫醇注射液作为参比制剂,采用非隔室模型计算主要药动学参数,吡硫醇丙酯亚微乳的AUC_(0→∞)为盐酸吡硫醇注射液的1.378倍。……   
[关键词]:吡硫醇;吡硫醇四乙酯;吡硫醇四丙酯;亚微乳;安全性;药物动力学
[文献类型]:硕士论文
[文献出处]:沈阳药科大学2007年
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