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蛋白质酪氨酸磷酸激酶JAK2~(V617F)抑制剂Erlotinib的发现和蛋白质酪氨酸磷酸酶SHP-1与SHP-2相互作用的鉴定

李哲

   蛋白质可逆磷酸化是一种生物体内普遍存在的调控细胞信号转导过程的重要作用方式。蛋白质可逆磷酸化过程的控制通常是由蛋白质磷酸激酶和蛋白质磷酸酶共同调节完成。 2005年,蛋白质络氨酸激酶JAK2克隆型激活突变JAK2 V617F在PV等骨髓增生疾病中被发现。由此我们建立了一种体外JAK2激酶活性检测系统,对JAK2V617F激酶活性抑制剂进行筛选。发现抗癌药物Erlotinib (商品名TarcevaTM)对JAK2V617F突变体激酶活性有特异抑制效果,同时对携带JAK2 V617F的HEL细胞系也具有同样的抑制效果。表明抗癌药物Erlotinib是一种潜在的的PV等骨髓增生疾病的治疗药物。 蛋白质酪氨酸磷酸酶SHP-1和SHP-2两者均是含有两SH2结构域的酪氨酸磷酸酶。本文使用siRNA技术在Caco2胞系沉默SHP1和SHP2蛋白表达,分析其对EGF信号途径的影响。结果表明SHP1和SHP2在EGF诱导ERK1/2活化的过程中均起正调节作用,并确定了SHP1和SHP2之间是协同关系。此外我们发现SHP1, SHP2和Gab1可以形成信号复合体,其中SHP2与Gab1直接相互作用,而SHP1与Gab1的相互作用是通过SHP2介导的。我们对SHP1和SHP2调节机制及其相互作用的研究揭示了细胞内酪氨酸磷酸化调节途径的一种新的机制。……   
[关键词]:JAK2~(V617F);Erlotinib抑制剂;SHP1;SHP2;相互作用
[文献类型]:博士论文
[文献出处]:吉林大学2007年