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双环醇抗肝纤维化及其作用机制的研究

胡庆伟

  中国病毒性肝炎特别是慢性乙型肝炎发病率高,因病毒性肝炎发展隐匿,且目前尚缺乏有效的治疗手段,造成大量的慢性肝病患者长期迁延不愈,其中部分病人经过5-20年会发展为肝纤维化,最终部分患者出现肝硬化或者肝癌,严重威胁病人的生命。肝纤维化是肝炎病毒、乙醇、化学毒物等因素长期损伤肝脏,造成细胞外基质(ECM)合成增多,降解相对减少,结果大量ECM沉积在肝脏,导致肝脏结构的改变和肝功能的受损。双环醇是在联苯双酯的基础上,经结构改造和筛选得到的国家Ⅰ类抗肝炎新药,已应用于慢性肝炎病人的治疗,降低转氨酶作用显著,并能使部分肝炎病人的病毒学指标转阴。本文的主要目的是研究双环醇对实验性肝纤维化是否具有预防或治疗作用,从而为扩大双环醇临床应用的适应症提供理论依据。为此,本文建立了两种小鼠肝纤维化的模型以评价双环醇对肝纤维化的防治效果,并探讨其作用的机理。同时,利用在肝纤维化发生发展过程中发挥重要作用的肝星状细胞在体外实验探讨了双环醇抗肝纤维化作用的机理。研究结果如下:1 双环醇对四氯化碳诱导的小鼠肝纤维化的防治作用及其作用机理利用腹腔注射四氯化碳(CCl_4)和饮用含苯巴比妥350mg/L纯净水的方法建立小鼠肝纤维化的动物模型,研究双环醇预防给药和治疗给药对肝纤维化的效果及其作用机理。预防实验为腹腔注射CCl_4的同时灌胃给药,治疗实验为腹腔注射CCl_4 8周后再给予药物口服。研究发现:双环醇200mg/kg和100mg/kg无论预防给药或已形成肝纤维化后再给药,均可降低肝纤维化小鼠血清转氨酶活性、调节白蛋白/球蛋白比例,并能降低肝脏羟脯氨酸、血清透明质酸、Ⅲ型前胶原肽及肝脏层粘连蛋白、Ⅰ型胶原蛋白的作用。免疫组织化学显示双环醇能够降低肝纤维化小鼠基质金属蛋白酶抑制因子Ⅰ、血小板源性生长因子-BB、基质金属蛋白酶2的蛋白含量。双环醇能抑制肝纤维化小鼠肝脏转化生长因子betal(TGFβ1)mRNA的表达及其血清TGFβ1的含量。双环醇还具有增加肝纤维化小鼠的体重,降低肝指数、脾指数的作用。2 双环醇对二甲基亚硝胺诱导的小鼠肝纤维化的作用及其作用机制本实验分为预防实验和治疗实验两部分。二甲基亚硝胺(DMN,8mg/kg)腹腔注射(i.p.)每天一次,每周连续三天,持续4周或5周以建立肝纤维化动物……   
[关键词]:双环醇;肝纤维化;肝星状细胞;肝功能;转化生长因β1;细胞外基质;基质金属蛋白酶;金属蛋白酶组织抑制因子
[文献类型]:博士论文
[文献出处]:中国协和医科大学2006年