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rhKD/APP对大鼠脑缺血再灌注损伤保护作用及机理的研究

王冰

  研究背景:对Kunitz型蛋白酶抑制剂BPTI与人源型Kunitz型蛋白酶抑制剂rhKD/APP及脑缺血再灌注损伤的发病机制和治疗战略研究进展进行了综述。本研究对经过基因重组技术筛选出的稳定高效的工程菌株rhKD/APP在脑缺血再灌注损伤的神经保护药效学方面进行了多角度的研究。我们建立了大鼠大脑中动脉(MCAO)局灶性脑缺血再灌注(I/R)模型,观察rhKD/APP的干预治疗对缺血再灌注脑组织水肿和神经功能损伤是否有保护和治疗作用。通过临床和病理两方面研究rhKD/APP是否对脑缺血再灌注具有神经保护作用,同时从自由基-抗自由基平衡、炎性瀑布网络平衡以及神经元凋亡-抗凋亡平衡以及线粒体功能四个最重要的脑缺血再灌注损伤机制网络,探讨rhKD/APP可能具有的神经保护机制。我们的实验结果显示,rhKD/APP(4、8、16mg/kg~(-1))的各个剂量组均能改善脑缺血再灌注损伤的临床症状和神经病理损伤,且呈明显的量效关系。rhKD/APP的两个剂量组(8、16mg/kg~(-1)组)对脑缺血再灌注大鼠的脑组织SOD、Na~+-K~+-ATP酶活性具有明显的上调作用,同时下调了MDA的生成;rhKD/APP的两个剂量组(8、16mg/kg-1组)下调了炎性因子MPO、IL-8、ICAM-1、E-selectin的表达;各个剂量组的rhKD/APP对大鼠脑缺血再灌注后神经元的凋亡基因Caspase-3、表达下调,而同时上调了抗凋亡基因与促凋亡基因Bcl-2/Bax比值。研究显示,rhKD/APP对脑缺血再灌注大鼠具有神经保护作用。本实验的创新之处在于:1)首次证实了rhKD/APP对脑缺血再灌注损伤具有神经保护作用;2)首次探讨了rhKD/APP对脑缺血再灌注大鼠的脑保护机制;3)首次显示了rhKD/APP对脑缺血再灌注大鼠的神经保护机制可能是通过清除自由基、抑制炎症反应、保护线粒体功能与延迟神经元凋亡多层面进行的。……