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西司他丁合成研究

石晓华

  西司他丁是一种肾脱氢二肽酶抑制剂,其与亚胺培南复配的抗菌药物——泰能在临床上应用广泛。我国目前还没有西司他丁的工业化生产工艺,开发其高效率低污染的合成工艺十分必要。本文对西司他丁的全合成工艺进行了研究,在设计并研究了西司他丁的两个关键中间体——S-(+)-2,2-二甲基环丙烷甲酰胺和7-氯-2-氧代庚酸的合成路线的基础上,优化了西司他丁的合成过程。采用新工艺合成了2,2-二甲基环丙烷甲酸。以异戊烯酸为起始原料,经酯化、环丙烷化、水解得到2,2-二甲基环丙烷甲酸,三步总收率为48%。此路线避免使用氰化物,反应时间短,可降低生产成本。其中,采用超声波—乙酰氯协同催化,具有酯基的贫电子烯烃与活性较低的二溴甲烷也可以顺利进行环丙烷化反应。将这个催化体系用于其他烯烃的环丙烷化,结果表明,协同催化效果优于单一催化体系。改进了2,2-二甲基环丙烷甲酸的拆分及S-(+)-2,2-二甲基环丙烷甲酰胺的合成。首先,用L-肉碱盐酸盐拆分2,2-二甲基环丙烷甲酸,单次拆分收率21.4%,产物的比旋光度为[α]_D~(20)+139.5°(c=0.85,CHCl_3)。S-(+)-2,2-二甲基环丙烷甲酸酰化后与氨水反应,得到S-(+)-2,2-二甲基环丙烷甲酰胺,收率76%。其次,在改进的拆分工艺中,直接用L-肉碱草酸盐拆分2,2-二甲基环丙烷甲酸。经酰化、酯化、部分结晶与氨解,得到s-(+)-2,2-二甲基环丙烷甲酰胺,熔点135.5~137.5℃,[α]_D~(20)+95.5°(c=1.0,CHCl_3),总收率为19.5%。L-肉碱草酸盐拆分法与L-肉碱盐酸盐拆分法相比,减少了离子交换与成盐两步,简化了工艺。最后,R-(-)-2,2-二甲基环丙烷甲酸酰化后进行消旋,收率86%,对提高对映体利用率有重要意义。用动态法和激光监视技术测定了S-(+)-2,2-二甲基环丙烷甲酰胺在甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙醇与水六种溶剂中的溶解度,并用半经验模型法对实验数据进行拟合,模型计算值与实验值吻合良好。根据溶解度数据对S-(+)-2,2-二甲基环丙烷甲酰胺的重结晶过程进行了优化,结果表明对于经手性草酸盐直接氨解制得的酰胺,用70%乙醇水溶液重结晶,结晶收率80%;经酰化、氨解制得的酰胺,乙酸乙酯的结晶效果较好,结晶收率78%。改进了7-氯-2-氧代庚酸的合成。以二氯乙酸、1,3-丙二硫醇与1-溴-5-氯-戊烷为起……   
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