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DNA氧化损伤修复基因HOGG1低表达细胞株的建立及其应用研究

张遵真

  DNA损伤与修复一直是毒理学和肿瘤学研究的热点,在众多DNA损伤中,以自由基(free radical)引起的DNA氧化损伤(oxidative DNA damage)研究最多,被认为是启动和促进肿瘤发生最为重要的因素。大量研究表明:活性氧(reactive oxygen species,ROS)自由基可以直接攻击生物大分子DNA,诱发DNA链断裂和多种形式的碱基修饰。在各种DNA氧化损伤中,以鸟嘌呤8位碳原子的氧化最常见,其氧化产物8-羟基-脱氧鸟嘌呤(7,8-dihydro-8-oxoguanine,8-OHdG)在体内形成后较为稳定、易于检测,被公认为DNA氧化损伤的生物标志物(biomarker)。此外,8-OHdG最特征、最具生物学意义的危害是:DNA链中的鸟嘌呤G被氧化成8-OHdG后可导致DNA链空间构象的改变,在DNA合成时8-OHdG优先或等效率地与腺嘌呤A配对,从而导致DNA链G:C→T:A颠换,该颠换在肿瘤形成中发生最早,常见于癌基因ras和抑癌基因p53中,故此突变被认为与肿瘤的发生发展、机体细胞的老化和某些退行性疾病的发生都具有密切的关系。人体细胞中,特异性切除和修复8-OHdG的酶是8-羟基鸟嘌呤DNA糖苷酶(human 8-oxoguanine DNA glycosylase,简称HOGG1),具有切除DNA双链中与碱基C配对的8-OHdG的作用,从而恢复基因组中正常的G∶C配对,在维持基因组稳定和肿瘤预防上具有举足轻重的作用,编码该蛋白的基因hOGG1于1997年成功克隆。人群流行病学研究显示:hOGG1基因在不同人群存在遗传多态性,并与癌症易感性密切相关,其突变或缺失将增加个体罹患肿瘤的风险。……