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人工神经网络辅助HPMC缓释片处方设计

范彩霞

  羟丙基甲基纤维素(HPMC)亲水凝胶骨架片是目前应用最广泛的缓、控释制剂,HPMC缓释骨架片不但具有一般的缓、控释制剂的特点、而且制备工艺简单缓控释效果良好、在生理范围内其理化性质与pH无关等优点。对HPMC骨架片的释药机理及影响因素已有很多研究。影响药物释放的处方因素主要有药物的性质、载药量、HPMC的类型、HPMC的量、HPMC的粘度以及填充剂的性质;非处方因素主要有制备工艺、释放介质的性质、药物溶出仪的转速等。影响HPMC缓释片释放的各个因素与响应之间不存在线性关系,用常规的统计方法很难确定变量和响应之间的关系。解决非线性问题经典的方法是响应面法RSM(Response Surface Methodology),但是响应面法只适合于处理变量较少的低维问题。对于多因素问题,响应面法由于二次拟合的限制及计算的复杂性使得预测结果不理想,在处理多变量的非线性问题中受到限制。人工神经网络ANN(Artificial Neural Network)是利用计算机模拟生物神经网络的某些结构和功能的一种新型信息处理技术。它不仅具有并行性、容错性、非线性、自学习性和自组织性等特点,还有模式识别、系统优化、结果预测乃至联想、记忆等方面的能力,可以克服响应面法的诸多不足并代替响应面法处理缓释制剂处方设计中的非线性问题,利用人工神经网络模型进行处方设计,可以简化和规范处方设计工作,使处方设计更加科学化。本课题首先建立了两个随机变量人工神经网络模型,通过与响应面法的对照,比较两者的预测能力,并借助三维图说明各个变量对药物释放的影响。以别嘌醇为模型药物,以HPMC的量和HPMC的固有粘度作为输入变量,浙江大学硕士论文:人工神经网络辅助HPMC缓释片处方设计固定其他因素,以药物在0.1 67、0.333、0.5、1、2、4、6、8、10、12小时的累积释放量作为输出。取17个实验处方中的其中的14个处方作为训练处方,其他3个处方作为验证处方,采用剔除一点交叉验证法对神经网络进行训练,同时与响应面法进行对照,将训练处方和验证处方的自变量分别输入己经训练好的人工神经网络和拟合好的多元二次方程中,预测药物释放。将预测值对实际测定值进行线性回归和应用相似因子比较人工神经网络和响应面法的预测能力。借助三维图说明HPMC的量和HPMC的固有粘度对药物在2、4、6、8小时释放的影响。结果表明,人工神经网络和响应面法的预测能力是相似的。利用三维图可以直观的反映HPMC的量和其固有粘度对药物释放的影响:随着HPMC的量和其固有粘度的增加,药物释放减慢,HPMC的量和其固有粘度是影响药物释放的重要因素,HPMC量的影响更显著。以氟比洛芬为模型药物,HPMC的量和药物溶出仪的转速作为输入,以药物在0.5、1、1 .5、2、4、6、8、10、12小时累积释放量作为输出,取18个实验处方的中的13个处方作为训练处方,其他的5个处方作为验证处方。按上述方法对神经网络模型进行训练,同时与RSM法进行对照,用线性回归法比较两种方法的预测能力。用三维图说明HPMC的量和药物溶出仪的转速对药物在2、4、6、8小时释放的影响。线性回归表明,无论是训练处方还是验证处方,人工神经网络预测值和实际测定值之间的吻合均优于响应表面法。随着HPMC的量增加,药物释放速率明显减慢,随着药物溶出仪的转速增加,药物释放明显加快。当HPMC量增加,转速对药物释放的影响将减弱,与文献报导一致。以别嗓醇、甲氧节氨嗜睫、阿昔洛韦、氧氟沙星、对乙酞氨基酚、替硝哇、米诺地尔为难溶性药物的模型药物,以溶解度、载药量、HPMC的量、HPMC的固有粘度、MCC的量、粘合剂中PVP的浓度、药物溶出仪的转速为输入变量(PI、PZ、P3、P4、PS、P6、P7),以药物在2、4、6、8、10、12小时的累积释放量作为输出(TI、TZ、T3、T4、TS、T6),设计52个处方,其中44个处方用于人工神经网络的训练,其他的8个处方作为验证处方。通过训练,建立适合于难溶性药物人工神经网络,并与响应面法对照。用人工神经网络训练的44组数据不能实现多元二次项式的拟和,需另外增加了浙江大学硕士论文:人工神经网络辅助HPMC缓释片处方设计11个处方才能实现。用三维图反映各个变量对药物释放的影响,以药物在2、6、8小时的累积释放量为0.2、0.6、0.8为目标,结合优化工具箱中的最小二乘法实现HPMC缓释骨架片的不同药物、不同载药量的处方在不同释放条件下的处方优化,得到4个优化处方,并按释放检查方法测定4个优化处方的释放度,与目标进行比较。线性回归结果表明,人工神经网络预测值比响应面法预测值与实际测定值更吻合。人工神经网络预测单个因素对药物释放的影响和文献报道结果一致,而响应面法预测结果在总体上是一致的,个别还是存在差别。药物释放检查结果表明人工神经网络优化的4个处方体外释放与目标一致。以扑尔敏,维拉帕米、盐酸环丙沙星、多索茶碱、对乙酞氨基酚为水溶性药物模型,以药物的溶解度、载药量、HPMC的量、HPMC的固有粘度、MCC的量、粘合剂中PVP的浓度、药物溶出仪的转速作为输入变量,药物在0.5、l、1 .5、2、3、4、5、6、7、8、10、12小?……   
[关键词]:人工神经网络;HPMC;缓释片;控释制剂;响应面法;预测;同步;优化;处方设计
[文献类型]:硕士论文
[文献出处]:浙江大学2004年