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3,4-二氯硝基苯与3-氯-4-氟硝基苯合成工艺的研究

李惠萍

  含氟药物由于生物活性高、效果好、毒性低等受到人们普遍关注,临床应用迅速发展,成为十分抢手的强力广谱抗菌消炎药,总需求量呈较大增长趋势。所以,作为含氟类药物——氟喹诺酮类抗菌素中间体氟氯苯胺的生产中,3-氯-4-氟-硝基苯(也称2-氯-1-氟-4-硝基苯)制备工艺的优化或改进对降低含氟药物整个生产过程成本、提高产品收率和质量起到关键的作用。现有的溶剂法生产3-氯-4-氟-硝基苯工艺虽然具有技术成熟的优点,但存在溶剂用量大、回收不完全从而污染环境、反应温度高且副反应多、收率较低等问题。为消除溶剂对环境的污染,提高产品收率,本文提出一条新的合成3-氯-4-氟-硝基苯工艺路线:采用相转移催化剂(PTC),高活性氟化剂,使3,4-二氯硝基苯(也称1,2-二氯-4-硝基苯)发生氟氯置换合成3-氯-4-氟-硝基苯。为此,本文首先在自行设计的塔式氯化器中,以对硝基氯苯为原料,路易氏酸作催化剂,分子氯氯化合成3,4-二氯硝基苯(合成3-氯-4-氟-硝基苯的原料),根据该氯化过程特征,利用正交试验设计方法结合单因素实验考察了有关因素对氯化过程的影响,优化得到了最佳的氯化工艺条件,3,4—二氯硝基苯的收率可达83.26%。比文献报道的最高收率高3.26个百分点。其次,在3-氯-4-氟-硝基苯的合成过程中,提出了一种原料价格低廉、操作方便的重结晶过程,获得了高活性的KF,使用该种高活性的氟化剂,可使氟化产物3-氯-4-氟-硝基苯的收率比市售KF提高近25个百分点。并在相转移催化剂存在下,通过正交试验优化得到了最佳的相转移催化氟化工艺条件,3-氯-4-氟硝基苯收率可达92.23%,比现行的溶剂法生产工艺提高6个百分点。此外,本文还分别探讨了对硝基氯苯氯化反应和3,4-二氯硝基苯相转移催化氟化反应的动力学,得到:氯化反应动力学方程:式中,[P]——对硝基氯苯的摩尔浓度,mol.dm~(-3)氯化反应在95℃~105℃范围内的平均表观活化能为69.68kJ.mol~(-1)。相转移催化氟化反应动力学方程:郑州大学硕士学位论文一鲤_2.75、10,陇dt一8765K式中,[D]—3,4一二氛硝基苯的摩尔浓度,moL橱刁。该反应在145℃~165℃温度范围的平均表观活化能为72.87kJ.mol一,。综上所述,本文通过试验研究优化得到了合成3,4一二氛硝基苯和3一氛一4一氟一硝基苯的最佳工艺条件,并分别探讨了其宏观反应动力学,为工程设计和工业化生产提供了一定的设计参数和理论依据。……   
[关键词]:3;4-二氯硝基苯;3-氯-4-氟硝基苯;氯化工艺;相转移催化氟化;动力学
[文献类型]:硕士论文
[文献出处]:郑州大学2003年