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妊娠肝内胆法淤积症对胎儿肝脏功能的损害

周群芳

  妊娠肝内胆汁淤积症(Intrahepatic Choletasis of Pregnancy,ICP)是妊娠导致肝内胆汁淤积,血中胆汁酸、胆红素及转氨酶升高的妊娠期特有的并发症,以妊娠中晚期出现皮肤瘙痒和(或)黄疸为其特点,易引起胎儿窘迫、死胎、死产、早产及产后出血。在我国重庆、上海等城市发病率较高。其发生机制尤其是围产儿发生并发症的机制尚不清楚。关于围产儿并发症的发生机制目前普遍认为:由于ICP时,胆盐沉积于胎盘,使绒毛间腔狭小,胎儿供血不足,从而导致胎儿缺氧甚至死亡。但是有人通过人离体胎盘小叶双面灌流模型,发现ICP胎盘膜对氧的扩散功能正常;对ICP胎盘进行组织计量测定发现绒毛间腔较对照组明显狭小,但绒毛交换面积尚在正常范围;放射性同位素测量表明ICP的胎盘绒毛间隙血流并不减少。况且,正常情况下,胎盘-胎儿循环具有2倍以上的储备力,所以,ICP绒毛间腔狭窄仅引起胎盘氧储备力下降,不足以导致胎儿于临产前突然死于宫内。疏水性胆汁酸具有细胞毒性,引起细胞能量衰竭,ATP产生下降及氧自由基损害等。胆红素本身也具有细胞毒性,抑制细胞的氧化磷酸化,ATP产生减少。正常情况下,胎儿产生的胆汁酸和胆红素是通过胎盘转运至母体被代谢,ICP时由于母体肝内胆汁淤积,母体血清中胆红素、胆汁酸明显升高,胆盐沉积于胎盘,使胎盘功能受到损害,胎儿胆红素、胆汁酸排出受阻,且母体血中高浓度的胆汁酸、胆红素可以通过胎盘进入胎儿体内,导致脐血中胆汁酸、胆红素升高,它们是否引起胎儿细胞能量代谢障碍,ATP产生下降,使胎儿储备力下降,难以承受阴道分娩带来的低氧负荷或持续低氧状态,出现胎儿窘迫,甚至死产及死胎等?目前国内外未见这方面的报道。故拟通过动物实验来探讨ICP胎肝是否存在能量代谢异常、通过培养人胎肝细胞观察胆汁酸的细胞毒性作用、通过临床资料分析探讨肝功损害与围产儿预后的关系及ICP死产儿肝脏Bcl.2的表达情况来说明胎肝是否受到了胆汁酸等的影响。第一部分妊娠肝内胆汁淤积症大鼠动物模型的建立、胎鼠肝脏能量代谢及熊脱氧胆酸的于预作用一、ICP大鼠动物模型本实验根据ICP的临床生化改变及肝脏病理学特点结合雌孕激素的毒副作用,给予大鼠应用雌孕激素制成ICP动物模型,观察其血生化和母鼠肝脏的超微结构。采用Wistar孕15天大鼠19只,随机分为三组:雌孕激素组田 组7只X雌激素组爬 组7只)及正常对照组”组5只卜于妊娠第15天予炔雌醇3.sing/Kg,左炔诺孕酮35mg/Kg,对照组灌以等体积的1.2-丙二醇灌胃,连续5天。阴道出现血性分泌物即行剖宫产记胎患数及胎意体重,取大鼠肝脏行光镜及电镜检查,抽取腹腔静脉血采用全自动生化分析仪检测AST、ALT、TBA、TBIL、TG及kh。结果示EP组胎患体重最低,死胎息数最多,AST、ALT、TBIL及TBA升高最显著,TG、Tch较E组升高,但低于N组。肝脏光镜检查:三组无明显差异。电镜检查:EP组、EE组皆可见到线粒体肿胀,空泡变,毛细胆管扩张,EP组明显,对照组偶见线粒体空泡变,以上改变以EP更符合ICP的临床生化及病理改变,可以作为研究ICP的动物模型。二、ICP胎鼠肝脏能量代谢的改变ICP胎儿的细胞能量代谢是否受到影响。孕大鼠30只,随机分成4组,雌孕激素组田 组X雌激素组田组)、熊去氧胆酸组(UDC组)及对照组(20组、23N组)。于受孕第15天,EP组乙炔雌=醇3.sing/Kg及炔诺酮 35mg/Kg灌胃,1/日;E组乙炔雌二醇 3.sing/Kg灌胃门/日;UDCA组乙炔雌二醇3.sing/Kg及熊脱氧胆酸50mg/Kg,灌胃门/日,均连用5天。·IX·采用TUNEL方法测定胎肝的细胞凋亡情况、采用试剂盒测定胎肝、胎脑的过氧化损害情况及采用反相高效液相色谱分析法测定胎肝中ATP。ADP、AMP的含量,结合其超微结构的改变来说明胎鼠肝脏能量代谢的变化。结果所有组肝功皆有损害,AST、TBA升高,以EP组最重;EP组胎肝细胞线粒体肿胀、婿紊乱,线粒体空泡变、出现脱髓鞘样结构,毛细胆管扩张,微绒毛减少,管内见电子致密物;EE组胎肝细胞线粒体肿胀、婿紊乱,线粒体空泡变,毛细胆管扩张,微绒毛减少,管内见电子致密物:***A组线粒体基本正常,毛细胆管无扩张;对照组线粒体正常、胆小管无扩张,未见电子致密物。胎肝组织ATP含量以EP组降低最明显,E组次之。MDA含量也以EP组最多。说明EP及EE组胎鼠也存在肝内胆汁淤积。胎肝细胞ATP产生减少,能量代谢受损、胎肝细胞受到过氧化损害,加用孕激素后这种作用更明显。线粒体是产生ATP的主要场所,ATP供组织细胞一切活动的能量需要,ATP产生减少,细胞能量供应减少,使胎儿储备不足,可能是引起胎儿缺氧、……   
[关键词]:肝内胆汁淤积;妊娠;胆汁酸;肝脏;Bcl-2蛋白;死产儿;谷草;转氨酶;脐血流;凋亡;三磷酸腺苷;甘氨鹅脱氧胆酸;胎肝细胞
[文献类型]:博士论文
[文献出处]:第三军医大学2002年