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黄豆甙元琥珀酸酯钠盐——生物药剂学及药物动力学研究

王丽君

  本文研究的全新化合物7—(琥珀酸酯)氧乙氧基—黄豆甙元(以下简称D_2)是葛根黄豆甙元的衍生物,它是以黄豆甙元为母体,通过酯化反应,在黄豆甙元的7位形成琥珀酸酯,其羧基的引入改善了黄豆甙元的平面刚性结构,使得衍生物的溶解度较黄豆甙元有很大的提高,二者的水中溶解度分别为0.2mg/ml和5.445μg/ml,其钠盐的溶解度是11.69mg/ml。采用D_2Na三种不同剂量的混悬液进行灌胃给药,以临床应用效果较好的尼莫地平作为阳性对照药,在小鼠急性脑缺血实验,常压耐缺氧实验,KCN所致组织性缺氧实验中,均可显著延长小鼠的存活时间,具有显著的抗缺血缺氧作用,急性毒性实验表明D_2的静注LD_(50)为0.43g/kg,未测出口服给药的LD_(50),毒性很低。建立了以香兰素为内标的高效液相色谱法,用以测定血浆及组织中D_2Na的含量,血药浓度在1~150μg/ml范围内呈线性关系,相关系数为0.9992,各生物样品的提取回收率在80%以上,日内、日间精密度均小于5%,本方法简便,可靠,能够满足药物动力学研究的要求。采用大鼠进行了在体小肠吸收实验,实验结果表明:在体小肠胆管结扎与不结扎的最终吸收率分别为40.1%、38.1%,经t 检验,两者间无显著差异,大鼠对D_2的吸收较差。研究了D_2Na在大鼠体内的药物动力学特征。大鼠静注三种不同剂量(10、20、30mg/Kg)的D_2Na注射液后,其药时过程符合黄豆贰元掳琅酸酯钠盐的生物药剂学及药物动力学研究开放性双隔室模型特征,符合线性动力学。大鼠灌胃给药后,其药时过程符合开放性单隔室一级吸收模型特征,灌胃的绝对生物利用度为 33.80。研究了小鼠尾静脉注射DZNa后心、肝、脾、肾、肺、胃、脑和血浆中药物浓度的经时变化,统计矩分析结果表明:小鼠肾脏摄取率最高,其它依次为肝、心、脑、脾、血、肺、胃,小鼠肝、肾心组织中药物的 Cm。和 AUC相对较大,药物也能通过血脑屏障,在脑中也有一定的分布。各浓度的药物与血浆的平均血浆蛋白结合率为 37.5%。……   
[关键词]:葛根黄豆贰元琥珀酸酯;合成;药物动力学;小肠吸收;体内分布;反相高效液相色谱
[文献类型]:硕士论文
[文献出处]:沈阳药科大学2001年