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伊潘立酮的药代动力学和组织分布研究

雷琪

  非典型抗精神病药(atypical antipsychotics,AAP)发展于20世纪80年代左右,近10年来,作为治疗精神分裂症的第二代药物在临床上的使用越来越广泛。非典型抗精神病药在改善阳性、阴性症状和认知障碍方面有较好的疗效,特别是改善阴性症状方面,是在传统抗精神病药物作用上的突破,其作用机制主要与阻滞中枢5-HT受体和D_2受体有关,并且是一类较少产生锥外体系反应(EPS)的药物。第二代抗精神病药和传统的抗精神病药比较,更加安全有效,本课题拟对非典型抗精神病药伊潘立酮(iloperidone,IPRD)进行研究。 经过大量的动物实验和临床试验,结果表明IPRD是5-HT2A/D_2受体的双重阻断剂,它除了能减低大脑边缘系统的多巴胺能活性,还可以增加前额叶皮质的多巴胺能活性,所以在改善阳性症状、阴性症状和认知缺陷方面都有较好的疗效,同时能减少EPS的发生。 本文开展的药代动力学和组织分布研究能为其作用机制的深入研究,与其他药物联用的可行性探索提供理论指导。 本文开展的工作主要有以下三个方面: 1、建立了生物样品中IPRD的RP-HPLC的测定方法。采用色谱柱:C18柱(4.6×250mm,5μm,Bnentnach);流动相:V(甲醇): V(10mmol·L~(-1)磷酸二氢钾水溶液)=80:20(pH7),流速:0.8mL·min~(-1),检测波长:282nm,柱温:25℃。各生物样品中,IPRD在1.00~(-1)00.00μg·mL~(-1)的浓度范围内线性关系良好(r>0.999),最低检测限为1ng。在血浆样品中的平均回收率为95.50%,RSD为1.25%。在各组织样品中的平均回收率大于87%,RSD小于2%。日内精密度RSD小于2.5%,日间精密度小于2.5%,该方法简单、准确、快捷,可用于IPRD在各生物样品中的含量测定。 2、建立了IPRD在大鼠体内的药代动力学研究。通过药代动力学实验,研究了IPRD在大鼠体内动态变化的特点。结果表明,其药代动力学符合二室模型,IPRD经灌胃给药后迅速吸收,三个剂量组(200mg·kg~(-1),240mg·kg~(-1),300mg·kg~(-1))均在45min内达到血药浓度峰值,与剂量无关,血药浓度峰值分别为3.14μg·mL~(-1)、5.78μg·mL~(-1)、7.90μg·mL~(-1);平均消除半衰期t1/2β在200min~300mim,消除半衰期与给药剂量呈依赖关系;三个剂量组的清除率分别为0.12μg·mL~(-1)·min~(-1),0.13μg·mL~(-1)·min~(-1),0.13μg·mL~(-1)·min~(-1)。 3、研究了IPRD在小鼠体内的分布。研究结果表明,IPRD进入体内后迅速分布于各组织,在给药30min后,各组织中含量达峰浓度,其中以在肺中分布最多,其他分布顺序依次为脾脏﹥肾脏﹥脑﹥肝脏﹥心脏。IPRD是5-HT2A/D_2的双重拮抗剂,对α1受体亲和力极高,对5-HT2A受体亲和力较高,对D_2受体亲和力比前两个受体稍低,因此IPRD进入生物体后在上述三个受体的组织中集中分布以实现药理活性,其分布特征与其5-HT2A/D_2受体的双重拮抗剂作用相吻合。……   
[关键词]:伊潘立酮;非典型抗精神病药;药物代谢动力学;组织分布;高效液相色谱法
[文献类型]:硕士论文
[文献出处]:重庆医科大学2012年