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19-失碳维生素D类药物的合成研究

文鹏

  活性维生素D(1,25-(OH)2VD3)对维持机体钙磷平衡至关重要,因此其类似物也长期被用于治疗佝偻病等代谢性骨病。随着人们对维生素D代谢及作用机制的深入了解,维生素D内分泌系统的概念逐渐被阐明,同时,维生素D受体(VDR)在体内的广泛分布也预示着其钙磷调节以外的非传统作用,这些非传统作用包括调控细胞增殖和分化、细胞因子及其他激素的合成和分泌,而这也预示着活性维生素D在癌症、免疫疾病及内分泌系统疾病方面的巨大应用价值。然而,由于其较强的升高血钙浓度的作用,活性维生素D作为药物应用常常发生高血钙症等副作用。因此,对活性维生素D化学结构进行改造,以获得更加高效且低毒的类似物成为当今的研究热点。19-失碳维生素D类似物表现出了良好的选择性,其诱导细胞分化活性与活性维生素D相当,但其钙调活性仅为活性维生素D的十分之一,由此开发上市的帕立骨化醇已成为当今慢性肾病患者继发性甲状旁腺功能亢进症的主要治疗药物。 本论文在文献报道的基础上设计了一条合成帕立骨化醇的新路线,即以维生素D2为原料,首先通过化学修饰法获得1α-羟基-19-失碳-维生素D2,再利用本实验室筛选到的对19-失碳维生素D类似物具有独特25-羟基化活性的菌株进行25-羟基化,获得了帕立骨化醇,总收率5%。 同时,文献报道侧链延长的活性维生素D类似物具有较强的选择性,但结合19位失碳以及侧链延长两种修饰方法的维生素D类似物仍未见报道,本论文对19-失碳且侧链延长维生素D类似物的合成进行了初探,以维生素D2为原料,首先合成1α-羟基-19-失碳-3,5-环合-维生素D2,再通过臭氧断键、新侧链的偶合获得了1α-羟基-22-脱氢-19-失碳-维生素D3,总收率2.1%,为19-失碳且侧链延长维生素D类似物的合成奠定了基础。……   
[关键词]:维生素D;帕立骨化醇;侧链修饰;化学合成;生物转化
[文献类型]:硕士论文
[文献出处]:西南交通大学2012年
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