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地克珠利肠溶微囊的制备及其在家兔体内药动学研究

叶连娟

  地克珠利(Diclazuril)属三嗪苯乙腈化合物,是一种新型、高效、低毒抗球虫药。然而,地克珠利混饲剂量低不易混合均匀和溶解性差饮水剂易发生沉降的缺点,影响了其安全性和生物利用度。此外,地克珠利作用时间短,需连续用药才能有效防治球虫病的特点和其本身的不稳定性也给临床的使用带来不便。肠溶微囊是以肠溶性高分子作为囊材而制备的微型胶囊,对于提高药物在胃中稳定性和实现肠道靶向给药具有重要作用。为了制备缓释、稳定的地克珠利药物新剂型,并实现靶向治疗球虫病这一肠道性疾病。本实验以丙烯酸树脂Ⅱ为囊材,通过液中干燥法制备出地克珠利肠溶微囊,并对其相关性质和它在家兔体内的药动学特征进行了考察。 为了测定地克珠利的包封率和载药量,建立了地克珠利的含量测定方法-紫外分光光度法。地克珠利浓度与吸光度的回归方程为:A=0.034903C-0.003619(r=0.9999,n=5),含量测定方法的线性范围为5~25μg/mL。日内和日间精密度分别为0.31-0.86%和0.53-1.49%,回收率为98.72-100.34%,符合药物含量测定要求 设计了单因素实验和正交实验以优化微囊的处方和制备工艺,得到其最优处方和工艺为丙烯酸树脂Ⅱ的用量是1.5g、Span-80的质量是2.5g、硬脂酸镁的质量是1.25g、搅拌速度为300r/min。所制得的地克珠利微胶囊呈球形,平均粒径在270μm,外观完整致密,流动性好,无粘连。平均包封率为87.42%,平均载药量为26.57%。在进行体外释放实验时,考察了原药和肠溶胶囊在人工胃肠液中的溶出行为,证明所得地克珠利肠溶微囊为肠溶制剂,与地克珠利相比较具有明显的缓释作用。稳定性实验证明,微囊化后地克珠利对光、对热和抗湿能力有所提高。 将地克珠利肠溶微囊和地克珠利原料药对健康家兔进行灌胃,以血浆中地克珠利药物浓度为指标,进行药动学比较。采用HPLC测定血浆药物浓度,血浆浓度最低检测限为0.16μg/mL,并以DAS2.0药动学程序分析药动学参数,用SPSS(17.0)分析所得数据。结果表明A(地克珠利原药)、B(地克珠利肠溶微囊)组药时数据均符合一级吸收二室模型(权重=1/CC),主要药动学参数如下:A组:T1/2Ka为(3.451±0.089)h;T1/2α为(15.813±0.098)h;T1/2β为(26.088±0.177)h:Tmax为(6±0.000)h:Cmax力58.541±0.021)mg/L: AUC(0-∞)为(4129.138±13.546)mg/L*h;MRT(0-∞)为(64.011±0.44)h,其拟合方程为:C=147.794e-0.037t+18.418e-0.005t-166.212e-0 216t。B组:T1/2Ka为(11.957±0.375)h;T1/2α为(17.938±0.343)h;T1/2β为(29.523±0.219)h:Tmax为(24±0.000)h;Cmax为(76.738±0.073)mg/L:AUC(0-∞)为(6017.061±16.872)mg/L*h;MRT(0-∞)为(75.904±0.623)h,其拟合方程为:C=258.328e-0.043t+22.058e-0.023t-280.386e-0.058t。说明微囊化后,与地克珠利相比,吸收慢,消除慢,作用时间长,生物利用度显著提高。 本实验成功制备地克珠利肠溶微囊,此法简便可靠,质量可控。药物质量评价、体外释放实验和药动学实验表明,地克珠利肠溶微囊相较于原药具有肠靶向、释放缓慢、稳定性增加的特点,具有很好的应用前景。……   
[关键词]:地克珠利;聚丙烯酸树脂Ⅱ;肠溶微囊;质量评价;药代动力学
[文献类型]:硕士论文
[文献出处]:四川农业大学2011年