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噁唑烷酮类化合物抗菌活性筛选及构效关系研究

许菁

  [背景与目的] 如何有效控制耐药菌感染,是新药研发和临床治疗始终面对的一个难题。噁唑烷酮类抗菌药是2000年上市的、结构全新的抗多重耐药革兰氏阳性菌药物,独特的作用机制使这类药物成为了新的抗菌药物研究热点。本课题组在对近几年文献报道的噁唑烷酮类化合物构效关系研究基础上,进行了化合物结构改造,合成了一系列噁唑烷酮类衍生物,本论文重点是:进行抗菌活性筛选和构效关系研究,为设计具有更强抗菌活性的新噁唑烷酮类化合物提供理论依据。 [方法] 1.本实验选用标准金黄色葡萄球菌(CMCC26003)和标准肺炎克雷白杆菌(CMCC10211),采用肉汤二倍稀释法对74个噁唑烷酮类化合物进行了初步体外抑菌活性筛选,以MIC指标评价抑菌活性。进一步以11种临床分离金黄色葡萄球菌(普遍有耐药现象)评价了化合物TY101-26、29、38、39、48、59、69对耐药菌的抑菌作用和杀菌作用。 2.进行了基于比较分子力场分析法(CoMFA)的三维定量构效关系(3D-QSAR)研究和基于分子特征描述符的二维定量构效关系(2D-QSAR)研究。 3.基于化合物的分子结构特征描述符的分布,进行了分子代表性分析。 [结果] 1.化合物TY101-11、12、13、17、18、19、20、21、22、24、25、26、27、28、29、30、38、39、43、44、45、46、48、59、62、63、64、66、68、69、73、74对标准金黄色葡萄球菌(CMCC26003)表现出很好的抑制活性(MIC≤4μg/ml),对标准肺炎克雷白杆菌(CMCC10211)无抑制活性((MIC≥64μg/ml)。 2.化合物TY101-26、29、38、39、48、59、69等7个化合物对6种临床分离金黄色葡萄球菌(编号:92615、1226、1026、721、F0720、1264)呈现出不同程度的抑制活性(MIC范围:2~8μg/ml),但没有显示杀菌活性(MBC>64μg/ml) 3.运用COMFA方法建立了3D-QSAR模型,其中交叉验证系数q2为0.111;基于分子特征描述符的2D-QSAR研究,得出相关系数(R2)为0.12923,交叉验证系数(R2)为0.00203。 4.化合物的vsa_pol和vsa_don两项分子描述符分布不均匀。 [结论] 1.整个实验以linezolid为阳性对照药,linezolid呈现较强的杀菌作用(MBC≤1μg32个衍生物对标准金黄色葡萄球菌呈现不同程度的抑制活性(MIC≤4μg/ml);TY101-26、29、38、39、48、59、69对临床分离金黄色葡萄球菌有抑制活性(MIC范围:2~8μg/ml),无杀菌作用,抗菌活性较linezolid弱,上述化合物的抗菌活性与linezolid相比还有差距。 2.基于分子特征描述符的分子代表性分析结果说明:设计的74个化合物没有形成良好的分布,不适宜作为训练集建立QSAR模型。提示我们在化合物结构改造中,应该使化合物的物化参数(分子特征描述符)有足够大的变化幅度,而且应注意物化参数在变化幅度内有比较均匀的分布,否则其变化对生物活性的影响的规律不能很好的表现出来。……   
[关键词]:抗菌药物;噁唑烷酮类化合物;最小抑菌浓度;三维定量构效关系;比较分子力场分析;分子特征描述
[文献类型]:硕士论文
[文献出处]:天津医科大学2008年