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冠心丹参多相胶囊及其体外评价方法的研究

施之琪

  中医药学是中华民族的宝贵遗产,是我国劳动人民几千年来防治疾病的主要手段。中药制剂是祖国中医药学的重要组成部分,是我国劳动人民长期医疗实践中的经验总结,为中华民族的繁衍昌盛发挥了重要作用,但与西药制剂相比,中药制剂存在剂型相对陈旧、工艺相对落后、制剂质量科学评价缺乏以及中药新剂型研究开发能力差等很多问题,这些都影响着中医药事业发展。因此,以中医药理论为指导,采用现代科学技术,对中药制剂进行现代化研究具有一定的实际意义。 冠心丹参胶囊为《中国药典》2010年版收载品种,由三七、丹参、降香油三味中药组成,具有活血化瘀,理气止痛之功。其组方严谨,疗效确切,不良反应少,是临床治疗冠心病、心绞痛的常用中成药。方中药味少,有效成分比较明确,药物基础研究比较深入,新版药典已明确收载丹参总酚酸提取物、丹参酮提取物和三七总皂苷。本文选择冠心丹参胶囊作为模型药物,应用现代工艺技术将其制备成含有软胶囊、速释微丸、缓释微丸三种释药系统的多相胶囊制剂。 由于药典中冠心丹参胶囊的质量分析方法较为落后,为此,我们采用TLC方法分别对冠心丹参方中丹酚酸B、丹参酮ⅡA、人参皂苷Rg1人参皂苷Rb1三七皂苷R1、橙花叔醇进行定性鉴别;采用紫外分光光度法(UV)对三七总皂苷进行定量分析:采用高效液相色谱法(HPLC)分别对丹酚酸B、丹参酮ⅡA、人参皂苷Rg1橙花叔醇进行定量测定。以上方法灵敏准确,简单实用,为本课题的研究提供了可靠的检测手段。 冠心丹参胶囊原制备工艺比较落后,无法去除大量与药效无关的杂质,使得提取物的量很大,致使服用量也较大(一天三次,一次三粒)。为此,本文根据新版药典收载的丹参总酚酸提取物、丹参酮提取物和三七总皂苷制备工艺,分别采用水提醇沉法和醇提水洗法将丹参制备成丹参总酚酸提取物和丹参酮提取物,采用70%乙醇提取、大孔树脂纯化的方法将三七制备成三七总皂苷。其中丹参总酚酸提取物中丹酚酸B和丹参酮提取物中丹参酮ⅡA的含量均超过9.8%,三七总皂苷含量超过82%,三种精制提取物均达到2010版药典要求。 为了验证新工艺的合理性,考察改进工艺后的冠心丹参处方(丹参总酚酸提取物、丹参酮提取物、三七总皂苷、降香油按比例组成)对垂体后叶素诱导的急性心肌缺血模型大鼠心电图的影响,以及对其血中肌酸激酶(CK)和乳酸脱氢酶(LDH)活性的影响。试验结果显示,提取物处方可以明显促进垂体后叶素诱导的大鼠急性心肌缺血心电图的恢复(P<0.05),其效果与冠心丹参胶囊无显著性差异(P>0.05);提取物处方能够有效降低垂体后叶素诱导的大鼠急性心肌缺血后CK和LDH活性作用(P<0.05),且其降低CK的活性作用明显优于冠心丹参胶囊(P<0.05)。 在多相胶囊成型工艺前,对提取物的主要理化性质进行了测定。结果表明,丹参总酚酸提取物、三七总皂苷易溶于水,丹参酮提取物难溶于水;三种提取物在0.5%SDS(pH=1.0和6.8)溶液中的溶解度均较好;丹参总酚酸提取物、丹参酮提取物、三七总皂苷流动性均较差;丹参总酚酸提取物、丹参酮提取物、三七总皂苷中指标性成分对光、热、湿基本稳定;三种提取物吸湿性强。本论文以丹参酮ⅡA的药代动力学参数进行计算,确定了制剂中缓释和速释部分的含药比例为61.5:38.5。对冠心丹参提取物中丹酚酸B、丹参酮ⅡA和人参皂苷RgI的大鼠在体小肠吸收动力学进行了研究,结果显示指标性成分在大鼠小肠主要通过被动转运机制吸收,符合一级吸收过程,胆管结扎对指标性成分吸收均无明显影响。这些工作为多相胶囊剂型的选择和制备工艺的研究提供了依据。 冠心丹参多相胶囊由含三种提取物的速释微丸、缓释微丸以及含降香油的软胶囊组成,以保证制剂中药物可以快速起效,同步释放,持续作用。本文以明胶、甘油等为囊材,分别考察了胶皮处方比例、明胶溶胀时间、冷却剂种类及温度等,结果采用滴制法制备的降香油软胶囊均匀圆整、弹性适当。采用挤出滚圆法分别制备了冠心丹参提取物速释微丸和骨架型缓释微丸。速释微丸以低取代羟丙基纤维素为崩解剂,微晶纤维素(P101)作赋形剂,1%羟丙基甲基纤维素(K15M)为粘合剂,采用单因素试验考察制备工艺和优化处方,制成的速释微丸在15min内释药超过95%。缓释微丸以卡波姆974p为骨架材料,以微晶纤维素(P101)为赋形剂,采用单因素试验考察制备工艺和处方对缓释微丸释放的影响,采用中心复合设计对缓释微丸的处方进行了优化,结果表明制备的骨架型缓释微丸在0.5%十二烷基硫酸钠(SDS)溶液中可持续释放10h以上。以羟丙基甲基纤维素(E6-LV)混合溶液和雅克宜?93F分别对骨架型缓释微丸进行了隔离层和肠溶层包衣,结果表明微丸在酸中2h释放小于5%,肠溶效果理想。经考察,隔离层和肠溶层包衣对骨架型缓释微丸的缓释效果无明显影响。 本论文分别以丹参酮ⅡA和物质组浓度为评价指标,通过Matlab软件以紫外分光光度法结合Kalman滤波法对骨架型缓释微丸体外释放度进行了体外评价方法的研究,拟合结果显示,冠心丹参缓释微丸具有明显缓释特征,符合Higuchi释药模型(R=0.9976),且药物主要以扩散机制为主。最后,用Matlab软件将物质组释放数据转化成与浓度相关的颜色信息,可视化地评价GXD缓释微丸物质组释放特征及其同步性。……   
[关键词]:多相胶囊;微丸;软胶囊;可视化
[文献类型]:博士论文
[文献出处]:广州中医药大学2011年