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肿瘤抑制因子ARF对去乙酰化酶SirT1的调控及其生物学功能研究

王婷

  SirT1是哺乳动物细胞中与酵母沉默信息调节因子Sir2同源性最高的同系物,广泛表达在成熟组织中,可以与染色质、许多转录因子以及转录共调节因子相互作用,通过去乙酰化作用,调节基因的转录、染色体的稳定性以及靶蛋白的活性,进而参与代谢、衰老、肿瘤发生发展等一系列过程。 ARF作为一个肿瘤抑制基因,在肿瘤的发生发展过程中起着至关重要的作用。大多数肿瘤细胞都是通过干扰Rb(retinoblastoma Rb)蛋白或者p53的功能,导致细胞周期调节紊乱以及阻抑凋亡反应的。INK4a/ARF基因可同时调控这2条通路,参与控制细胞增殖和凋亡。ARF一般通过p53依赖的途径实施其抑癌功效,但不管p53基因缺失与否,ARF依然可以与许多种蛋白结合,并引发其翻译后修饰,这是ARF行使其不依赖于p53的基因表达调控和抑制肿瘤作用的一种普遍机制。 本课题研究首次发现了SirT1是ARF一个新的靶蛋白,过表达ARF时,SirT1的表达水平显著减少,ARF在细胞内可以与SirT1结合,且两者共同过表达时有共定位现象。此外,ARF可以使SirT1的泛素化以及Sumo化修饰明显上调。ARF的1-64区段,是其与SirT1的结合区,也是行使其翻译后修饰不可缺少的。希望这一研究可以进一步发现ARF调控SirT1的具体机制,阐明二者功能上的关系,从而对SirT1参与的众多基因的转录调控、能量代谢、细胞衰老的过程以及增强对药物的敏感性提供理论依据。……   
[关键词]:ARF;SirT1;泛素化修饰;Sumo化修饰
[文献类型]:硕士论文
[文献出处]:华东师范大学2011年