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西地那非治疗急性呼吸窘迫综合征的实验研究

陈洪雷

  研究背景 急性肺损伤(acute lung injury,ALI )急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distresssyndrome,ARDS )是在严重感染、休克、创伤及烧伤等非心源性疾病过程中,肺毛细血管内皮细胞和肺泡上皮细胞受到损伤引起弥漫性肺间质及肺泡水肿,进而形成的急性低氧性呼吸功能不全或衰竭。肺容积减少、肺顺应性降低和严重的通气血流比例失调是急性呼吸窘迫综合征重要的病理生理特征。ARDS临床死亡率较高,是临床上危重急症之一。 在ARDS救治方面,保护性肺通气策略,(Lung Protective Ventilating Strategy LPVS)普遍受到临床医生及学者的肯定。尽管应用LPVS被证明能降低ARDS患者的病死率,但ARDS病死率仍高达40%~50%。在ARDS的发病进程中低氧性肺血管收缩(hypoxic pulmonary vasoconstriction,HPV)扮演了重要的角色。低氧血症是ARDS的最主要特性,而氧分压的急剧降低将引起肺血管的收缩。这在肺局部缺氧时是一种调节保护机制,使肺的灌注与通气相匹配,但在全身低氧时,持续的肺血管收缩则进一步引起肺动脉高压、肺间质水肿、肺血管重构乃至肺源性心衰,严重阻碍了ARDS患者的恢复。如果提高血氧含量,就有可能阻断HPV从而逆转ARDS患者肺部情况的持续恶化,因而维持机体良好的氧供成为治疗ARDS的研究策略之一。血管扩张药,特别是对肺血管有高度选择性的血管活性药成为提高动脉氧分压(arterial partialpressure of oxygen,PaO_2)的选择之一。 使用血管扩张剂是纠正肺血管收缩的主要手段,目前临床上大部分扩血管药物在扩张静脉的同时也扩张动脉,容易引起机体低血压,对心脏功能也有影响。另外,此类血管扩张剂常有抑制低氧区域肺血管收缩的作用,从而加重了肺动静脉的分流,使通气血流比例失调进一步恶化,不利于ARDS患者的恢复,无法在临床上大量应用。吸入性一氧化氮(nitric oxide,NO)具有一定的肺血管选择性,但其对患者整体生存率的提高仍未得到证实,而其潜在的毒性、高昂的价格及复杂的存储设备则进一步限制了它的研究和应用。 西地那非俗称万艾可、伟哥,是一种高度选择性磷酸二酯酶-5抑制剂,可通过抑制血管平滑肌内血管舒张信使鸟苷酸环化酶(guanylate cyclase,cGMP)向三磷酸鸟苷(guanosine triphosphate,GTP)的转换,使局部cGMP水平增高,达到松弛血管平滑肌、扩张血管的作用。有研究表明,西地那非对于肺血管的扩张作用具有高度选择性,其对非通气区域的血管几乎无作用,可更好的匹配通气血流比。 目的 一、通过实验制作良好而稳定的ARDS兔模型,为西地那非的药效研究提供实验模型。 二、研究西地那非对于ARDS兔呼吸功能的疗效,判断该药物是否对呼吸功能的改善有实际效果,为该药物是否用于ARDS治疗提供实验依据。 方法 1.ARDS模型的建立 新西兰大白兔随机分为油酸处理组(10只)和生理盐水对照组(10只),油酸组予以油酸(0.16ml/kg)缓慢静脉注射,对照组予以生理盐水(0.16ml/kg)缓慢静脉注射,然后行多个时间点的动脉氧分压(arterial partial pressure of oxygen,PaO_2)、动脉二氧化碳分压(arterial carbon dioxide partial pressure,PaCO_2)、肺泡动脉氧分压差(alveolar arterial oxygen difference,A-aDO2)、收缩压、舒张压、中心静脉压检测、肺系数的计算、肺组织中肿瘤坏死因子-a(tumor necrosis factor a,TNF-a)测定及病理HE染色检查。 二.西地那非治疗ARDS的研究 新西兰大白兔按照随机性原则分为西地那非治疗组(12只)和生理盐水对照组(12只)。建立ARDS兔模型后,定义该时间点为0h,西地那非治疗组予以西地那非(100mg西地那非溶于5ml生理盐水)胃管注入,对照组予以生理盐水(5ml)胃管注入,分别检测0.5h、1h、2h、3h、4h的PaO_2、PaCO_2、A-aDO_2收缩压、舒张压、中心静脉压及肺组织中TNF-a水平,并对肺组织行肺系数计算和病理HE染色检查。 结果 1.静脉缓慢注射油酸1小时后,PaO_2均<60mmHg,氧合指数(oxygenation index,PaO_2/FiO_2)均<300mmHg,制成ARDS兔模型。 2.西地那非治疗后,ARDS兔各个时间点的PaO_2、PaCO_2、A-aDO_2与对照组相比,有统计学差异(各组P均<0.05),西地那非治疗组PaO_2较对照组升高,PaCO_2和A-aDO_2较对照组降低。 3.ARDS兔在西地那非治疗后,收缩压、舒张压均有所下降,与对照组相比无统计学差异(P>0.05),中心静脉压有所升高,与对照组相比较无统计学差异(P>0.05)。 4.在西地那非治疗后,肺组织炎细胞浸润减少,肺水肿较对照组轻,肺系数降低(P<0.05),TNF-a水平较对照组降低(P<0.05)。 结论 1.通过静脉缓慢注射油酸能成功建立ARDS兔模型。 2.西地那非能够改善ARDS兔的呼吸功能,使ARDS兔的PaO_2升高、PaCO_2降低、A-aDO_2减小,对动脉血压及中心静脉压影响不明显。 3.西地那非能使肺内TNF-a水平降低,减少炎症细胞浸润,减轻肺水肿,降低肺系数,减轻炎症反应。 4.西地那非有助于ARDS患者的治疗研究。……   
[关键词]:急性呼吸窘迫综合征/急性肺损伤;通气血流比;低氧性肺血管收缩;西地那非;磷酸二酯酶-5抑制剂;油酸
[文献类型]:硕士论文
[文献出处]:第二军医大学2011年