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降浊化瘀合剂对T2DM合并NAFLD的疗效评价及机制研究

彭继升

  本论文包括三部分内容:文献综述、临床研究和实验研究。 文献综述从中西医角度系统回顾了近年来2型糖尿病(T2DM)合并非酒精性脂肪肝(NAFLD)的临床和基础研究方面的进展情况。综述一主要从现代医学角度分析了T2DM和NAFLD间的紧密联系,回顾了近年来关于二者相关性的研究,对T2DM合并NAFLD的临床特征、危险因素,NAFLD的发病机制及其与T2DM间的影响,临床治疗进行了比较全面的系统论述。综述二则主要总结了近年来中医学对NAFLD.T2DM合并NAFLD的病因病机、辨证论治、临床干预和实验研究等方面的进展情况。文献综述还对当前研究中的存在的问题和薄弱环节进行了简要探讨,展望中西医在T2DM合并NAFLD方面的研究方向和可能切入点。 临床研究部分观察了降浊化瘀合剂对T2DM合并非酒精性单纯性脂肪肝(NAFL)的临床疗效及部分亚临床炎症因子的影响。研究选择符合T2DM和NAFL西医的临床诊断标准;且符合中医肝郁气滞,痰瘀内阻辨证标准的患者70例,随机分为中药治疗组35例,对照组35例。对照组仅根据患者情况予基础治疗(饮食、运动、控制血糖及控制原发疾病等),中药治疗组在基础治疗的基础上给予降浊化瘀合剂治疗,观察期24周。分别观察患者的中医症状积分、体重指数(BMI)、血脂、肝功能、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR).超敏C反应蛋白(hs-CRP).纤维蛋白原(FIB)和肝脏影像学变化,并监控血糖以及记录不良反应。结果显示,降浊化瘀合剂可有效改善T2DM合并NAFL患者的中医症状积分(P<0.01),中医证候疗效总有效率为96.78%,明显优于对照组71.88%(P<0.01)。中药治疗组肝脏影像学改善率为87.10%,优于对照组的59.37%;中药治疗组血清谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)均有明显改善(P<0.01),而对照组无明显变化(P>0.05);中药治疗组与对照组的甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)均较治疗前明显降低(P<0.01),高密度脂蛋白胆固醇(HDL—C)较则治疗前明显升高(P<0.01),但中药治疗组TC和LDL-C降低幅度较对照组更为明显(P<0.01或P<0.05);中药治疗组HOMA-IR较治疗前有所下降(P<0.01),而对照组均无明显变化(P>0.05);中药治疗组的hs-CRP、FIB水平均较治疗前明显降低(P<0.01),而对照组无明显变化。观察期间两组血糖均控制在目标范围内,血糖水平两组间无差异(P>0.05);试验过程中未见与药物相关不良反应。表明:中药降浊化瘀合剂对T2DM合并NAFLD患者具有减轻临床症状,保护肝脏,降低血清ALT、AST,改善脂代谢,减轻胰岛素抵抗和亚临床炎症反应的作用,且具有较高安全性。 实验研究部分采用改良高脂饲料结合低剂量STZ建立T2DM合并NAFLD大鼠模型,验证造模成功后,将造模成功大鼠随机分为中药组、西药组和模型组,并与正常组对照,中药组予降浊化瘀合剂灌胃,西药组予马来酸罗格列酮灌胃,模型组和正常组予蒸馏水灌胃,给药8周。观察降浊化瘀合剂对模型大鼠肝脏保护作用,糖脂代谢和IR的影响,以及对肝脏和腹主动脉核因子(NF)-κB通路的影响。分别检测大鼠肝脏病理学改变,肝指数,血清ALT、AST,肝组织匀浆超氧化物歧化酶(SOD)活力、丙二醛(MDA)、谷胱甘肽(GSH)含量;血清TC、TG、LDL-C、HDL-C、游离脂肪酸(FFA),血糖和血空腹胰岛素水平(FINS);检测血肿瘤坏死因子α(TNF-α),以及western-blot检测肝和腹主动脉组织的核因子NF-κB和IκB蛋白表达。结果显示:降浊化瘀合剂显著改善了T2DM合并NAFLD大鼠肝脏的脂肪变性程度,而西药组未见明显变化;中药组与西药组均表现出降低肝重系数的作用,但中药组优于西药组(P<0.05);中药降浊化瘀合剂明显降低大鼠血清ALT水平(P<0.01),西药组未见明显变化(P>0.05);中药组肝匀浆中SOD、GSH较模型组显著升高, MDA含量降低(均有P<0.01);西药组SOD、GSH无明显变化(P>0.05);提示降浊化瘀合剂对T2DM合并NAFLD大鼠具有明显的肝脏保护作用,可改善肝组织脂肪变性,降低血转氨酶,提高肝组织抗氧化能力。脂代谢方面,中药组和西药组的血TG、TC、LDL-C、FFA均较模型组降低(P<0.05或P<0.01);但中药组血清TG、FFA水平显著低于西药组(P<0.01);中药组降浊化瘀合剂降糖作用不明显,空腹血糖(FPG)与模型组比较无统计学差异(P>0.05),但中药组和西药组HOMA-IR均显著低于模型组大鼠(均有P<0.05),表现出与马来酸罗格列酮类似的改善胰岛素抵抗作用;提示中药降浊化瘀合剂具有改善T2DM合并NAFLD大鼠的脂代谢和胰岛素抵抗的作用。与模型组比较,中药组血TNF-α有所下降(P<0.05);中药组肝脏和腹主动脉NF-κB(P65)蛋白表达显著低于模型组(P<0.01),与西药组比较也明显降低(P<0.01);中药组肝IκB蛋白表达与模型组比较明显增强(P<0.05)。提示降浊化瘀合剂可明显降低T2DM合并NAFLD大鼠肝脏和腹主动脉肝脏和腹主动脉NF-κB的通路的活化,改善肝脏和腹主动脉炎症反应,并可能通过此途径降低动脉粥样硬化的发生,减少大血管病变的风险。……   
[关键词]:2型糖尿病;非酒精性脂肪肝;降浊化瘀合剂;疗效评价;核因子κB(NF-κB)
[文献类型]:博士论文
[文献出处]:北京中医药大学2011年