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注射用兰索拉唑在中国健康成年志愿者体内药代动力学研究

张伟

   兰索拉唑(lansoprazole)继奥美拉唑之后的一种新型质子泵抑制药。为一选择性抑制胃壁细胞的ATP酶,是抑制胃酸分泌的抗溃疡药物,它对各种原因引起的胃酸分泌过盛,抑制幽门螺杆菌,保护和促进胃黏膜溃疡愈合均具有良好的作用。临床上主要用于治疗胃及十二指肠溃疡,其疗效较H2受体拮抗药法莫替丁、雷尼替丁强,不良反应低,是一种具有发展前途的抗酸剂。本研究采用高效液相色谱法,对注射用兰索拉唑在中国健康成年人体中进行药动学研究,为新药报批和临床用药提供试验资料。 目的: 研究注射用兰索拉唑在中国健康人体内的单、多剂量药动学。 方法: 本试验分为两组,即单剂量组和多剂量组。 单剂量组:根据文献及临床前研究使用低、中、高三个剂量,分别为15 mg/次、30 mg/次、60 mg/次。24名健康志愿者随机分成3组(每组男女各半),给药前采空白血,于静脉恒速推注给药(40min±lmin给药完毕)开始后0.08、0.17、0.33、0.67、0.83、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、4.0、5.0、6.0、7.0、8.0h各采集静脉血5 mL。 多剂量组:使用临床常用剂量30 mg/次,每天1次,连续给药7天。中剂量组继续给药,分别于第4、5、6、7早晨给药前取血,并于第7天给药开始后0.08、0.17、0.33、0.67、0.83、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、4.0、5.0、6.0、7.0、8.0h各采集静脉血5 mL。 按试验方案用留置针由肘静脉取血5 mL于干燥玻璃试管中,离心分离出血清置于另干燥玻璃试管,在-30℃低温冰箱中冷冻保存待测。 用经方法学确证的HPLC法测定各受试者服药后的血药浓度并绘制血药浓度-时间曲线,采用DAS2.0程序计算药代动力学参数,采用梯形法计算AUC0-t值,以半对数作图法,由消除相的末端4个浓度点计算t1/2,Tmax和Cmax采用实测值。采用SPSS10.0程序评价各参数在单剂量3组间、30 mg单剂量组与多剂量组间以及性别间差异有无统计学意义。 结果: 本研究用高效液相色谱法考察了注射用兰索拉唑在健康人体的药代动力学过程,方法专属性强,不受血清中杂质的干扰。兰索拉唑血清标准曲线方程为定量下限为0.1mg·L-1,线形范围为0.1-3.2mg·L-1,回收率RSD<15%。稳定性试验结果显示,血清样品室温放置24h,在冰融条件下反复冻融2次,均保持稳定,在-20℃条件下至少稳定4w,批内和批间精密度测定,RSD<10%,符合生物样品分析要求。 兰索拉唑在健康人体的药代动力学过程符合开放二室模型。健康受试者单剂量给药15 mg、30 mg、60 mg兰索拉唑后主要的药动学参数分别为tmax (0.669±0.014)、(0.667±0.012)、(0.668±0.013) h;Cmax (1.01±0.05)、(1.69±0.06)、(3.01±0.08)mg·L-1;AUC0-t (3.8±0.3).(6.5±0.3)、(10.26±0.24)mg·h·L-1;t1/2 (1.8±0.6)、(3.4±0.8)、(2.5±0.5)h;多剂量给药30 mg达稳态时,主要的药动学参数为tmax (0.668±0.011)h;Cmax (1.74±0.05)mg·L-1;Cmin (0.125±0.012) mg·L-1;AUCSS (6.5±0.3) mg·h·L-1;t1/2 (3.0±0.9)h;CL(3.8±0.4))L·h-1;Cav (0.271±0.014) mg·L-1;DF(6.0±0.4)%。 单剂量静推15 mg、30 mg、60 mg组的Tmax无差异,Vd、Kel、t1/2、MRT、CL差异有统计学意义但与剂量增加无相关性,Cmax、AUC0-t和AUC0-∞则随剂量增加而增加,相关系数r分别为0.99997、0.99598和0.97405;30 mg多次给药达稳态时各参数与30 mg单剂量给药差异无统计学意义。各参数在性别间差异无统计学意义。 结论: 兰索拉唑在连续多次给药后,体内无蓄积现象,血药浓度d 4已达稳态。兰索拉唑剂量的增加与Cmax、AUC0-t和AUC0-∞(?)的增加呈正相关关系;兰索拉唑的体内过程在男女性别间无显著差异。……   
[关键词]:兰索拉唑;药动学;色谱法;高效液相
[文献类型]:硕士论文
[文献出处]:郑州大学2010年
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