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莫吉司坦合成工艺与质量标准研究

张清彦

   莫吉司坦(moguisteine),化学名(+/-)-2-(2-甲氧基苯氧基)-甲基-3-乙氧基羰基乙酰基-1,3-噻唑啉,英文名(+/-)-2-(2-Methoxyphenoxy)-methyl-3-ethoxycarbonyl acetyl-1,3-thiazolidine,是由Boehringer Mannheim(后整合到Roche)公司开发的一外周非麻醉性的镇咳药物,属乙酰胆碱拮抗剂,于2004年3月在意大利由Dompe公司获得注册上市。 本论文包括莫吉司坦的化学合成、结构确证和质量分析三个方面。 莫吉司坦的合成,以愈创木酚和溴代乙醛缩二甲醇为起始原料,经过取代反应、环化和N-酰化反应制得莫吉司坦。具体改进如下:在1-(2,2-二甲氧基乙氧基)-2-甲氧基苯的合成过程中,通过正交试验确定最佳反应条件:反应时间为7小时,反应温度为150℃,愈创木酚和溴代乙醛缩二甲醇的摩尔比为1:1.15。在2-[[(2-甲氧基苯氧基)-甲基]-1,3四氢噻唑的合成过程中,优化了1-(2,2-二甲氧基乙氧基)-2-甲氧基苯与盐酸巯基乙胺的摩尔比,并最终确定了摩尔比为1:1.10。在莫吉司坦的合成过程中,优化了缚酸剂和2-[(2-甲氧基苯氧基)-甲基]-1,3四氢噻唑与乙氧丙二酰氯的投料比,确定三乙胺做为反应的缚酸剂,2-[(2-甲氧基苯氧基)-甲基]-1,3四氢噻唑与乙氧丙二酰氯的投料比为1:1.12。通过以上改进,最终反应总收率达64.9%。该路线反应步骤短,操作简便易行,成本低廉。 莫吉司坦的结构经元素分析、红外、紫外、核磁共振和质谱确证。 莫吉司坦的质量研究,按照《中国药典》附录的要求,测定了莫吉司坦的熔点、溶解度等理化常数,用高效液相色谱法对有关物质和含量进行了检查,并进行了系统的方法学研究。根据莫吉司坦全面的质量研究结果,确定了莫吉司坦质量标准草案。……   
[关键词]:莫吉司坦;合成;结构确证;质量研究
[文献类型]:硕士论文
[文献出处]:郑州大学2010年