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手性Salen-Co催化剂在不对称开环反应及药物合成中的应用

宋光伟

   Salen金属络合物作为催化剂其价值逐渐被人们揭示,无论是在不对称催化反应的方法学研究中,还是在天然产物的合成中都有了迅速的发展和广泛的应用。在众多的Salen金属络合物中,Salen-Co催化剂的研究和应用是近几年才发展起来的。因其使用效果好、催化活性高,而备受人们的青睐。 本论文研究了利用(S,S)-Salen-Co(III)催化剂水解动力学拆分外消旋环氧氯丙烷的反应;然后分别以拆分得到的(R)-环氧氯丙烷和(S)-3-氯-1,2丙二醇为手性试剂,合成了β-受体阻断剂药物(S)-美托洛尔,并报道了其关键中间体4-(2-甲氧基乙基)苯酚的新合成工艺;同时我们利用(R,R)-Salen-Co(III)催化剂研究了氨解动力学拆分外消旋末端环氧化物,其中邻苯二甲酰亚胺作为亲核试剂。 首先参照文献合成了手性Salen-Co(III)催化剂,依据水解动力学拆分反应原理,利用(S,S)-Salen-Co(III)催化剂对水解动力学拆分外消旋环氧氯丙烷反应进行了优化实验,通过控制水的用量和反应时间,分别可以保证得到高光学纯的(R)-环氧氯丙烷和(S)-3-氯-1,2-丙二醇。具体反应条件如下:反应温度为5℃、催化剂用量为外消旋环氧氯丙烷的0.1mol%、反应时间为60 h、水用量为外消旋环氧氯丙烷的0.55倍摩尔,得到高光学纯度的(R)-环氧氯丙烷;水用量为外消旋环氧氯丙烷的0.45倍摩尔,反应时间为48h,在5℃下催化剂用量为外消旋环氧氯丙烷的0.1mol%时得到了高光学纯度的(S)-3-氯-1,2丙二醇。 以对羟基苯甲醛为原料,经过苄基保护、与氯乙酸乙酯发生Darzen缩合、重排反应、亚硫酸氢钠加成,最后经硼氢化钾还原、甲醚化、脱保护得到4-(2-甲氧基乙基)苯酚,总收率为46%,并对其中的关键步骤进行了优化,确定了较好的反应条件:4-苄氧基苯甲醛、氯乙酸乙酯和甲醇钠的摩尔比为1:1.2:1.2;反应温度为25℃。 以高光学纯的(S)-3-氯-1,2-丙二醇为手性原料,和4-(2-甲氧基乙基)苯酚缩合,经氯化亚砜环化、异丙胺化开环得(S)-美托洛尔,总收率为24.4%,光学纯度大于99%。 以较高光学纯的(R)-环氧氯丙烷为手性源,直接与4-(2-甲氧基乙基)苯酚反应,再与异丙胺作用得到(S)-美托洛尔,总收率为29.5%,光学纯度大于92%。该方案较好的利用了拆分反应留下的另一产物,立体会聚似的合成了(S)-美托洛尔,其总收率为53.9%,提高了拆分的效率,条件温和,原料廉价易得,有较好的工业化应用前景。 以(R,R)-Salen-Co(III)为催化剂,邻苯二甲酰亚胺为亲核试剂,氨解动力学拆分了一系列外消旋末端环氧化物,并对该反应进行了优化,确定了较佳的反应条件:邻苯二甲酰亚胺用量为外消旋环氧化物的0.55倍摩尔、催化剂用量为外消旋环氧化物的0.025倍摩尔、反应的温度为0℃、反应时间为45 h,可以得到高对映体过量值的(S)-环氧化合物和中等对映体过量值的N-保护的胺醇。 上述所有目标产物及关键中间体的图谱数据,如:红外光谱、核磁共振氢谱、碳谱和质谱等,均符合各化合物的结构特征。……   
[关键词]:手性Salen-Co(Ⅲ)催化剂;水解动力学拆分;氨解动力学拆分;4-(2-甲氧基乙基)苯酚;(S)-美托洛尔
[文献类型]:硕士论文
[文献出处]:浙江理工大学2010年
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