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用无数个“萤火虫”看清分子
2018-11-01
      假设黑夜中有一棵树,人眼无法看到这棵树的枝丫细节。这时一个萤火虫飞来,照亮了枝丫的一部分,有人将之拍成照片;把无数个萤火虫照亮局部枝丫的照片叠加,黑夜中的枝丫细节就能全部呈现——在世界顶尖科学家论坛的专访环节中,2014年诺贝尔化学奖得主威廉·莫纳向记者描述了他的研究。这棵黑夜中用常规方法让人看不清的“树”,就是单个荧光分子,莫纳等人用新的探测方法,开创性地将光学显微成像技术的极限拓展到了纳米尺度。
      消除显微技术“马赛克”
      演讲中,莫纳在幻灯片中展示了两张荧光分子的图片:前一张模模糊糊,只能看到椭圆形的轮廓,后一张则非常清晰,轮廓和内部细节都得到了呈现。莫纳说,这其实是同一个荧光分子用不同的显微技术成像而成,相较而言,后一张的成像效果宛如消除了前一张模糊图像上的“马赛克”。将显微技术带入更小尺度,这就是莫纳的重要成果。
      17世纪光学显微成像技术诞生后,人们第一次看到了血红细胞、酵母菌等的真实样貌。不过,德国物理学家、显微技术专家恩斯特·阿贝在1873年指出,可见光有波动性,可以发生衍射,因此光束不能无限聚焦,分辨率极限大约是可见光波长的一半。可见光中波长最短的是蓝紫光,其波长在0.4微米左右,因此如果两点之间的距离小于0.2微米,传统方法就无法分辨出这是两个点——这就是“阿贝极限分辨率”。比如,很多病毒的直径在0.2微米以下,常规光学显微镜难以观察清楚。
      要更清晰地“看见”分子,必须能够探测单个荧光分子。在莫纳之前,人们观测荧光分子时都是同时观测几百万、几千万个分子,然后统计平均结果。莫纳发现,单个荧光分子成像后虽是一个直径0.2微米爱里斑(光通过小孔发生衍射后,图样中心区域的最大亮斑),但中心位置却可以确定,好比一座山峰直径很大,但可轻松测量峰顶的位置,这就让单个荧光分子的定位精度达到了纳米级别。同时,莫纳还发现了像控制电灯开关一样方便控制荧光蛋白发光或者不发光的方法:用一定波长的激光照射褪色的荧光蛋白,就能将其激活。这样一来,对同一区域多次成像,每次只让一小部分的荧光蛋白发光,所有图像叠加起来就能呈现高分辨率图像。这样的成像效果不局限于平面,还能呈现出3D效果。
      “给分子装上‘发光开关’以后,分子的成像效果非常迷人,就像晴朗夜空里的闪烁星星,仿佛有无数双眼睛在对着你眨。”莫纳说。通过观测单个分子的“闪烁”情况,一些以前无法观测到的分子细部结构就能突破“阿贝极限”呈现出来,这对生物医学有重要意义。比如,研究人员可通过这种方法观察到一个细胞中哪个部分出了问题,在帕金森病、阿尔兹海默病(老年痴呆症)或亨廷顿病(一种神经功能失调和退化疾病)发作时,研究人员可以跟踪与之有关的蛋白质变化。
      年轻学者要敢于质疑
      “所谓科学精神,最重要的就是对未知领域展开质疑。为什么树叶是绿色的?为什么分子要这样运动?疾病是如何形成的?年轻学者要探究未知事物的工作机制,不满足于已知的成果。”论坛茶歇期间,莫纳在接受记者采访时结合自己的研究实际表达观点。
      在现代社会,许多令人欣喜的发现都诞生在学科交叉处,比如物理与化学的边界、化学与生物的边界,甚至物理、化学、生物的边界。莫纳告诉记者,科学家在某一学科领域成为专家以后,还要对其他相关学科也保持兴趣、进行一定程度的研究,或许新的发现就隐藏在这些学科和学科的交界处。
      对于中国的年轻学者和科研现状,莫纳认为中国年轻学者普遍受到了高质量的教育,工作也非常努力。“不过据我观察,有些有才华的年轻学者在较长一段时间内忙于其导师的某一项假设,花大量时间精力去证明。年轻人有更多创新想法、思维火花,我觉得可以尝试让年轻学者尽早进行独立研究,自主选择研究课题。”
      莫纳说,上海有很多优秀科学家和研究机构,还有很多后起之秀,已经逐渐在国际科研舞台上取得影响力,这次世界顶尖科学家论坛的举办让人非常欣喜。“这次论坛只是一个开始,世界顶尖科学家协会致力于让全球科学家开展更广范围的沟通交流、携手合作,希望以后在上海能看到更多科研成果,有更多前沿技术在这里转化应用。”
      
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解放日报
2018年11月01日
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