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有机化工
肺靶向利福平脂质体的研制及其在小鼠体内的组织分布
为获得高度肺靶向的长效利福平制剂,为肺结核以及其它肺部感染 的防治提供一种更为理想的药物,选择临床常用的一线抗结核药——利 福平(rifampin,RFP),采用薄膜分散法结合冷冻溶融的方法制备利福 平脂质体(Lip-RFP),筛选出最佳制备工艺,通过控制脂质体粒径的大 小以及在脂质体水相层中包入不同的单糖——D-甘露糖、D-葡萄糖或甘 露醇作为肺组织的导向分子,来提高利福平脂质体在肺组织中的分布, 采用微生物测定法确定肺靶向的最佳单糖及其浓度。本研究确定了最佳 制备工艺:35℃旋转蒸发氯仿成膜后,在乳化温度20℃,氯仿:PBS(v:v) 为1:5,药脂比(g:g)为1:7,乳化速度为400r·min~(-1)的条件下,先乳化 30min,再将乳化温度升至30℃继续乳化30min~1h,-20℃冷冻过夜, 室温融化,反复2~3次,所得脂质体粒径分布在3~5μm的居多,约占 总数的64%。用此种工艺可制备无糖和含糖利福平脂质体,前者包封率 平均为46.8%,后者平均可达48.3%,且含5%D-甘露糖的利福平脂质体 (Lip-RFP-Man)呈现最佳肺靶向作用。试管双倍稀释法测定Lip-RFP与 游离RFP在体外对枯草杆菌、金黄色葡萄球菌的最小抑菌浓度(MIC)及 大肠杆菌(高耐药菌)的最小杀菌浓度(MBC)。结果表明,Lip-RFP对 高耐药大肠杆菌的MBC(100μg·ml~(-1))高于游离RFP(50μg·ml~(-1)), 对枯草杆菌、金黄色葡萄球菌的MIC(0.0125μg·ml~(-1)、0.004μg·ml~(-1)) 显著低于游离RFP(0.25μg·ml~(-1)、1μg·ml~(-1))。RFP脂质体与游离药 物相比,对血液中细菌的清除能力及维持时间明显增强,24h时游离组 血液中细菌数为6×10~3个/ml,Lip-RFP组降为0.52×10~3个/ml,说明 Lip-RFP具有缓释及长效的杀菌作用。Lip-RFP-Man组与Lip-RFP组相比, 对肺组织中细菌的清除能力有显著性差异(P<0.05),7h时Lip-RFP组 肺组织中细菌为6.4×10~2个/g,Lip-RFP-Man组已降为21个/g,二者之 间的差异有极显著性意义(P<0.001)。采用微生物测定法测定三种制剂 肺杜向利羽平脂质体的研制汉其在小丑休内的组织分布 中文幻耍 在小鼠体内的组织分布,结果表明,各时间点的RFP浓度均以肝脏为最 高,LIP-RFP-Man组较u 心FP组在肝脏中的药物浓度有所下降 (P<0.05);12h时 Lip-RPP组在肺脏中的 RFP浓度为 7.37 n g·g-’, Li<-RFPMan组为 11.95un·n-‘,二看药物浓度变化有显署差异(P< 0.05)。
硕士论文
《中国人民解放军军需大学》 2001年硕士论文

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