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恩诺沙星对嗜水气单胞菌体外药效及体外药动/药效同步模型的研究

陈俭清

   嗜水气单胞菌能够引起人、畜、禽、水产动物共患的细菌性疾病,在我国上个世纪80年曾经大范围爆发过,目前嗜水气单胞菌也常造成人、畜、禽个别感染和水产养殖动物局部爆发,给我国养殖业造成巨大的经济损失以及社会公共卫生隐患。恩诺沙星对革兰阳性菌、阴性菌和支原体有广谱的抗菌活性,毒副作用小、价格低廉的畜禽专用氟喹诺酮类药物,在水产疾病防治领域发挥着巨大的作用,但是随着该药物在20世纪90年代在水产领域的广泛应用,该药物的耐药性也逐渐出现。如何合理应用现有的抗菌药物,延长其使用年限,减缓耐药性的产生,应用新的评价参数制定给药方案同新药的研发一样成为研究的热点。 本论文试验主要包括恩诺沙星体外药效和体外药动/药效同步模型试验。通过体外药敏试验,结果表明临床分离菌对多种抗微生物药物具有一定的耐药性;通过最小抑菌浓度(MIC)和最小杀菌浓度(MBC)的测定、生长动力学曲线、杀菌动力学曲线、抗菌后效应、五种培养因子对恩诺沙星体外抑制嗜水气单胞菌活性影响。结果表明:MIC、MBC和MBC/MIC分别为0.16μg/mL、0.32μg/mL和2;嗜水气单胞菌在液体培养基中培养2h后进入对数期生长,大约持续10h;在用药4h~8h时达到最大药效,由杀菌曲线可知恩诺沙星具有浓度依赖性;4MIC、8MIC的抗菌后效应大于2MIC,浓度为4MIC的抗菌后效应大于8MIC的对应值,但它们之间无显著差异(P>0.05);恩诺沙星对嗜水气单胞菌作用的最适pH值为7~8;二价阳离子(Mg2+)对恩诺沙星药效影响较大;随着Mg2+浓度增大,药效降低;血清可降低恩诺沙星的药效;细菌数量对其抗菌活性影响不显著;温度在30℃~40℃时,恩诺沙星抗菌作用较好。 通过建立体外模型的方法,研究恩诺沙星对嗜水气单胞菌的药动/药效同步模型(简称PK/PD)参数。在消除半衰期为100h的模型内,2MIC的恩诺沙星对嗜水气单胞菌能够抑制6h,6h后细菌出现再生长;4MIC、8MIC和16MIC的恩诺沙星对嗜水气单胞菌能够起到持续的抑制作用。在消除半衰期为168h的模型内,2MIC的恩诺沙星对嗜水气单胞菌能够抑制6h,6h后细菌出现再生长;4MIC、8MIC和16MIC的恩诺沙星对嗜水气单胞菌能够起到持续的抑制作用。消除半衰期100h和168h模型内细菌暴露于2MIC、4MIC、8MIC和16MIC浓度的恩诺沙星中1h内活菌数减少的对数值分别为0.31±0.01、0.33±0.02;1.60±0.01、1.60±0.04;0.70±0.08、0.75±0.08;0.90±0.10、0.93±0.15。药动/药效同步模型中测得的药物浓度-时间数据经3P97软件分析后,R2(确定性系数)>0.95。恩诺沙星在模型内的初始浓度分别为0.35±0.04μg/mL、0.66±0.01μg/mL、1.50±0.16μg/mL和2.82±0.07μg/mL,消除半衰期100h和168h模型内平均消除半衰期(t1/2β)、V、CL分别为103.94±6.2631h和170.11±5.3009h;1.0±0.0171L/kg、0.92±0.0993L/kg;0.0095±0.0215 L·(kg·h)、0.0055±0.0014 L·(kg·h)。结果表明:当AUC0→24h/ MIC>75.24±13.24,Cmax/MIC>4.10±0.12时,恩诺沙星对嗜水气单胞菌能够起到持续的抑制作用。……   
[关键词]:药动学/药效学同步模型;恩诺沙星;体外药效学;嗜水气单胞菌
[文献类型]:硕士论文
[文献出处]:东北农业大学2010年