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Ⅱ期剂量探索试验中逐步比较理论及应用研究

张春茂

   剂量探索试验是新药临床试验的重要环节,应贯穿于新药研发的各个阶段,其中又以I期和II期临床试验为重。I期临床试验主要用于探索新药的毒性,即确定最大耐受剂量;II期临床试验主要用于探索新药的有效性,即确定剂量效应关系和最小有效剂量。但目前国内对剂量探索试验重视程度不够,申报的临床试验剂量往往在试验前已经由申办方或者相关研究人员确定,“剂量探索”流于形式。究其原因,一是由于剂量探索试验属于新药剂量的初步探索,药物有效性及安全性往往未知,而该试验又需要设置多个剂量组,因此面临了更多的伦理学考验;二是剂量探索试验往往需要较大样本量,国内的申办单位难以承受所带来的巨大风险。因此,国内很少有相关研究文献,对于剂量探索试验设计及分析方法研究基本属于空白。 除了上述实际应用中存在的困难外,剂量探索试验对统计学家也提出了相应的挑战:剂量探索试验属于多臂试验,应用多重比较的方法进行最小有效剂量估计不可避免。应用多重比较时,即要防止I类错误的膨胀又要保证足够的检验效能;在自适应设计,除了多臂问题以外,进行期中分析时也要考虑I类错误膨胀的问题,因此选择合适的多重比较方法是剂量探索试验中的关键问题。本课题选择以II期剂量探索试验为基础,探讨了多重逐步比较方法(step-wise)在剂量探索试验中的应用,并对自适应设计时多重逐步比较应用进行了研究,以期待对自适应剂量探索试验的统计分析方法提供一条思路。具体内容如下: 1.在无效假设成立时,通过Monte Carlo模拟比较了成组t检验、Bonferroni-Holm、Bonferroni-Hochberger、Bonferroni-Hommel、Westfall-Young Bootstrap方法、Permutational minP和Pre-determined SD方法控制总I类错误(FWER)的优缺点。结果表明:在相同样本量下,成组t检验出现了I类错误的明显膨胀,其他多重逐步比较的方法均能很好的控制I类错误,以Pre-determined SD方法为优,其他方法比较保守。 2.改变各剂量组与对照组受试者比例分配以及改变对比组数时上述多重逐步比较方法的情况进行比较。结果显示:无论是剂量组与对照组间等比例分配还是非等比分配,Pre-determined SD方法控制总I类错误更为稳定。 3.选择不同剂量效应关系模型,对多重逐步比较方法在估计MED功效方面进行了比较。发现Pre-determined SD虽然检验功效要优于其他方法,但估计MED时依赖于量效关系模型的单调性。Holm方法比较保守,但其估计MED时并不受量效关系模型的影响,提示在伞形量效关系时应选择该方法。 4.对Ivanova提出的自适应序列随机化方法进行了改进,设置两个分配界值C1和C2,其中C1用于控制随机化分配时受试者进入无效剂量组的概率,C2用于降低进入高剂量组的概率。同时对改进后的随机化分配下逐步比较应用情况进行了研究,计算机模拟结果显示:该自适应随机化方法可以很好的控制受试者入组情况,同时可明显减少所需要的样本量,但应用逐步比较方法估计MED时检验效能偏低。 5.初步探讨了应用Pre-determined SD方法进行多组剂量筛选以及实现II期和III期无缝连接的问题。在试验第一阶段设置多个剂量组,期中分析时利用Pre-determined SD方法进行分析,剔除认为“无效”和“有效”的剂量组,选择未得出结论的剂量组进入第二阶段研究,两阶段P值合并采用Fisher结合检验。结果显示:该方法可很好的控制总I类错误,期中分析时若不进行样本量调整,则估计相对保守,建议应进行样本量调整以达到MED正确估计的目的。 本课题的创新点主要包括以下三点:①提出剂量探索试验数据统计分析一条新思路。②模拟比较了多重逐步比较方法在控制FWER和估计MED的优缺点,确认了每种方法的应用条件。③初步讨论了Pre-determined SD方法在两阶段自适应剂量探索试验的应用前景。……   
[关键词]:剂量探索试验;优效性试验;平行组设计;自适应设计;step-wise方法;Monte Carlo模拟;Ⅰ型错误;检验效能
[文献类型]:硕士论文
[文献出处]:第四军医大学2010年