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氟喹诺酮酰腙的合成与活性研究

王新

   目前,抗肿瘤药物因选择性差或易产生耐药性而导致化疗指数低,因此,寻找新结构的抗癌先导物已成为药物化学领域亟待要解决的问题。喹诺酮或氟喹诺酮是一类以1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸为骨架的全合成广谱抗感染药物,因其作用靶点拓扑异构酶(TOPO)与哺乳动物的具有相似性,而导致基于其作用机制的抗肿瘤喹诺酮化合物的研究。人们在转化抗菌氟喹诺酮到抗肿瘤氟喹诺酮的研究中,主要集中于对喹啉环的N-1位和C-7位的结构修饰,并相应合成了包括二环、三环、四环等结构的抗肿瘤喹诺酮类化合物,但遗憾的是候选化合物因体内毒性与活性相平行或生物利用度低或体内易被代谢失活等问题而未进入临床评价。因此,寻找新的结构修饰途径,有可能在抗肿瘤氟喹诺酮的研究上获得新的认识,为进一步的深入研究提供依据。 1.目标化合物的设计与合成以氟喹诺酮药物氧氟沙星和左氧氟沙星为原料,利用生物电子等排及活性拼合等药物设计原理,用酰腙替代喹啉环C-3位羧基得到相应的氟喹诺酮C-3酰腙类目标化合物,结构经1H-NMR、MS、IR光谱数据进行表征。 2.生物活性研究 2.1体外抗菌活性评价 采用肉汤稀释法,研究了部分目标化合物对金黄色葡萄球菌(S.aureus ATCC29213)、大肠埃希菌(E.coli ATCC25922)及铜绿假单胞菌(P.aeruginosa ATCC2785)的体外生长的影响。结果表明,除仅有少数化合物对三种试验菌株有很弱的生长抑制活性外,多数化合物对菌株的无生长抑制活性。结果进一步证实了氟喹诺酮C-3位羧基是抗菌活性所必需的基团。 2.2体外抗肿瘤活性评价 采用MTT实验方法评价了目标化合物对人肝癌细胞HEP-3B和人肝癌细胞BEL-7402的体外生长抑制活性。结果表明,氧氟沙星酰腙和左氧氟沙星酰腙类目标化合物对两种试验癌细胞表现出潜在的生长抑制活性。 3.结论 合成了20个目标化合物,其结构经光谱数据确证。虽然体外抗菌最低抑制浓度(MIC)均≥32 mg/L,无抗菌活性,但体外抗肿瘤活性结果表明,20个目标化合物中有2个化合物的半数生长抑制浓度(IC50)<10μM,9个化合物的IC50在10~50μM之间。因此,由以上药理实验数据得出,氟喹诺酮C-3位羧基虽是抗菌活性所必需的药效团,但并非是抗肿瘤活性所必需的基团,其抗肿瘤构效关系值得进一步研究。……   
[关键词]:氟喹诺酮;酰腙;合成;抗肿瘤活性评价
[文献类型]:硕士论文
[文献出处]:河南大学2010年