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苯妥英钠在大鼠体内的毒代动力学研究

宋亚娟

   苯妥英钠(Phenytoin sodium,DPH-Na)又名大仑丁,系二苯乙内酰脲类钠盐。自1938年起应用于临床至今,一直是抗癫痫大发作的首选药物。DPH-Na有效血药浓度仅在10~20μg·mL~(-1)范围内,且具非线性药动学特性,血药浓度在常用剂量下个体差异较大,极易发生中毒。DPH-Na中毒后常致小脑损害,产生眩晕、小脑性共济失调和平衡障碍。DPH-Na中毒可因给药途径、用药量和用药时间长短的不同表现为急性中毒和慢性中毒,由于其有效安全血药浓度范围较窄,临床上急慢性中毒的病例报道多见。多年来国内外对在有效剂量范围内DPH-Na的药代动力学进行了大量的研究,但DPH-Na中毒后在生物体内的毒代动力学变化规律及其在各组织中的分布情况尚无相关报道。本文在建立生物样品中DPH-Na测定方法的基础上,研究了静脉注射中毒剂量的DPH-Na在动物(大鼠)体内的毒代动力学和组织分布的基本情况,并通过与已经报道的有效剂量范围内DPH-Na的药代动力学参数进行了比较,进一步的探讨了中毒后DPH-Na在大鼠体内的动力学变化规律,通过二者的比较和相互补充为全面了解DPH-Na的动力学规律提供了科学的参考依据,为临床上进一步合理应用DPH-Na并及时诊断和治疗DPH-Na中毒提供了科学参考。本研究还通过对该实验条件下唾液与血液、组织间DPH-Na浓度的相关性研究,对利用唾液对DPH-Na中毒病人的体内DPH-Na浓度测定的可能性进行了探讨,为临床上及时诊断救助DPH-Na中毒病人并采用无痛的采样方法提供依据。 本研究参考已报道血浆中DPH-Na的测定方法,采用HPLC法用于血液样品中DPH-Na的定量分析,同时创立了组织和唾液中DPH-Na浓度的定量检测方法。本检测方法血液及组织中DPH-Na在0.5~200μg·mL~(-1)范围内,唾液在0.2~40μg·mL~(-1)范围内定量准确,操作方便,精密度高,可以满足DPH-Na毒代动力学研究的需要,为该药物的生物体内浓度测定开辟了新的途径。 大鼠静脉注射中毒剂量(60 mg·kg~(-1))DPH-Na后,血浆中浓度—时间数据符合二室模型过程,最高血药浓度可达61.31±7.09μg·mL~(-1)。本实验结果与已经报道的大鼠药动学相比,当C_(max)增至3倍时,AUC增至2.5倍,t_(1/2)延长至2倍,CL降至1/2,说明DPH-Na在大鼠体内的毒代动力学与药物动力学规律具有一定差异,特别是CL的降低,提示DPH-Na中毒后在大鼠体内可能大量蓄积,排除减慢。大鼠静注中毒剂量DPH-Na 150 min后采集各组织样品测定结果表明,脑中DPH-Na浓度与血浆中浓度比较接近,而肝、肾、肺中DPH-Na浓度均大于血浆,即DPH-Na中毒后,在组织中也会有较大程度的分布和蓄积。 对大鼠唾液中DPH-Na浓度的分析及血浆、组织中的相关性探讨的结果显示,DPH-Na在大鼠唾液中亦有一定的分布,唾液与血浆及脑中DPH-Na浓度具有直接相关性,即随着唾液中DPH-Na浓度的增加,血浆及脑中DPH-Na浓度也按一定相关关系增高。此外,本研究中唾液与其它组织中DPH-Na浓度虽未见直接相关关系,但与S/T比值存在良好相关关系。本研究结果提示通过测定唾液DPH-Na浓度,可以了解到DPH-Na中毒后在血液及各组织中的分布情况,进而推断DPH-Na在各组织的分布状况和对其的损害程度。这不仅为临床上对DPH-Na中毒的及时诊断提供了方便而快捷的随时分析血中浓度变化的方法,而且还能与DPH-Na中毒的临床诊断及其它检测方法相互补充和印证,从很大程度上提高了把握体内DPH-Na分布的准确度和适用性。 本研究在国内首次探讨了中毒剂量静脉注射DPH-Na的毒代动力学特征,在组织中的基本分布情况,以及在唾液中排泄的规律,并首次考察了在此条件下DPH-Na在唾液—血液浓度、唾液—组织浓度的相关关系。本研究与已经报道的DPH-Na的药代动力学做了比较,对全面了解DPH-Na中毒后体内的浓度变化规律积累了客观依据,为DPH-Na中毒的预防、诊断和治疗提供了新的思路和切实可行的测定方法,为调整中毒的治疗方案和安全合理用药提供依据。……   
[关键词]:苯妥英钠;毒代动力学;组织;唾液;S/P比;S/T比
[文献类型]:硕士论文
[文献出处]:黑龙江中医药大学2009年