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药品质量与药品安全相关性的研究

王琰

   头孢拉定(Cefradine,简称CED)为第一代半合成头孢菌素类抗生素,目前临床应用剂型较多,其中注射用头孢拉定粉针剂的使用较为广泛。但国家药品不良反应监测中心病例报告数据库显示,我国国产注射用头孢拉定导致血尿,特别是小儿血尿的临床案例近几年呈上升趋势。这种不良反应具有发生速度快、儿童发病率较高等特点。目前尚未见国外有关注射用头孢拉定引起临床小儿血尿不良反应的相关报道。药品安全与药品质量和药品临床使用紧密相关,我国已有相关案例的发生和研究,如鱼腥草注射液严重不良反应事件,研究表明生产中加入的助溶剂——吐温80是引发鱼腥草注射液不良反应的主要原因之一。因此,有必要从药品质量和药品临床使用两方面对注射用头孢拉定引发临床小儿血尿不良反应进行系统研究。 本文重点在于探寻引起小儿血尿不良反应的主要因素,结合临床相关血尿不良反应数据,分析不良反应的发生特点、可能原因等;然后通过对不同厂家的药品质量及结合临床实际用药情况的考察和分析,寻找会对血尿产生一定影响的主要因素;最后通过动物实验模拟验证以上分析结果,确证问题所在,最终找出此不良反应发生的主要原因,以期避免或降低临床此类不良反应的发生。 对临床此类不良反应相关文献的分析发现,儿童较成人更易发生血尿不良反应,而且往往临床用药剂量过大,这会导致药物浓度过高;对12批国产注射用头孢拉定依据中国药典进行质量分析的结果表明,各厂家药品质量均符合相关规定,但各厂家药品不溶性微粒指标相差较大;通过结合临床实际用药对不同浓度药液中不溶性微粒的考察发现,药液浓度过高会引发药液中不溶性微粒的异常增多;对同一供试品按照不同溶解配制方式(手摇或仪器振荡)的研究结果表明,将药品进行手摇溶解配得的药液中不溶性微粒数明显多于使用振荡器溶解配制所得药液中不溶性微粒数;对胶塞与注射用头孢拉定相容性的初步研究表明,贮存条件(如温度)和胶塞是导致药品溶液浊度增大和不溶性微粒增多的重要因素。 动物实验根据上述研究基础,将大剂量药物和不溶性微粒做为主要研究对象。通过建立血尿动物模型,设置不同的实验组,对大剂量药物和不溶性微粒进行了动物模型的考察,研究结果表明除大剂量药物是导致血尿发生的主要原因外,药液中的不溶性微粒也是引起和(或)加速血尿发生的不可忽视的重要因素。临界剂量为动物不产生血尿的最高剂量。通过对临界剂量下、加入一定量的不溶性微粒的药液进行动物实验研究的结果显示,动物在此条件下产生了血尿不良反应,这表明在临界剂量下药液中存在的较多不溶性微粒会导致血尿情况的发生,即不溶性微粒的增多与头孢拉定剂量增大均会导致血尿发生;对体重不同的两组动物给予相同剂量(按公斤体重)药物的动物实验研究发现,体重较小的动物更易产生血尿不良反应。 病理研究表明,药物剂量过大会在肾部产生高浓度,导致肾脏肾小管上皮细胞浊肿、出血,肾小球萎缩、血管丛坏死;不溶性微粒对肾脏肾小管上皮细胞具有较强的物理性损伤,毛细血管破裂出血,管腔内明显可见颗粒状或结晶性物质。这表明化学作用和物理作用对肾脏都会产生一定的影响,严重时导致血尿情况的发生。……   
[关键词]:小儿血尿;注射用头孢拉定;不溶性微粒;胶塞
[文献类型]:硕士论文
[文献出处]:中国药品生物制品检定所2008年