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碘海醇脂质体的制备及体内外释药性研究

周荣丽

   近年来随着医学影像学的发展及疾病诊断的需求,造影剂在临床上的应用越来越多,造影剂的安全性越来越受到临床医师和患者的重视。 碘海醇是80年代挪威奈科明公司推出的水溶性X-CT造影剂,它被认为是目前最好的非离子型X-CT造影剂之一,但由于碘海醇作为含碘造影剂本身还存在给药剂量大、显影时间短、对血管、肾脏和中枢神经毒性等缺点,在一定程度上影响碘海醇造影剂在临床上的应用。 将碘海醇制成脂质体,由于磷脂对药物的的包裹作用和脂质体靶向性,可提高药物的稳定性,在保证相同显影效果的基础上,减少用药剂量,从而降低碘海醇的毒副作用,具有很高的科学技术价值和实践应用价值。主要研究结果如下; 1.建立了紫外分光光度法测定脂质体中碘海醇含量及包封率的方法,并分别比较了低温超速离心法与葡聚糖凝胶过滤法两种测定碘海醇脂质体包封率的方法。碘海醇在2.5~25.0μg/ml浓度范围内线性关系良好,回归方程为A=0.0312C+0.0099,r=0.9999。日内、日间精密度RSD均小于2%,回收率均在99%~102%之间。 2.对碘海醇脂质体的制备方法、处方组成及工艺进行了较为全面的研究。采用薄膜分散法、薄膜超声法、乙醚注入法、逆相蒸发法四种方法制备脂质体,测得的包封率分别为22.5±3.5%、8.9±2.4%、10.9±6.6%、65.9±4.9%。因此确定了逆相蒸发法为碘海醇脂质体的制备方法。对碘海醇的溶解性能和油/水分配系数进行考察,通过单因素考察类脂材料用量、有机相/水相比例、药物用量、超声强度、超声时间和水浴温度等对脂质体包封率的影响。在此基础上,采用正交设计法L_9(3~4)对碘海醇脂质体的制备工艺进行优化,以类脂(磷脂与胆固醇)质量比、药脂质量比、有机相与水相体积之比和药物浓度为考察因素,以包封率等为指标进行评价,优化得到的碘海醇脂质体在透射电镜下为封闭的囊状或圆球状结构,均匀圆整,分散性好,有明显的指纹状类球形;空白脂质体和含药脂质体的平均粒径分别为(166.2±28.6)nm和(189.14±49.6)nm,多分散性指数分别为0.461和0.262;包封率为(77.66%±2.10),主药含量(99.4%±0.95),载药量为(38.83%±1.05),Zeta电位为(-34.0±1.65)mv,pH值为(6.24±0.12)。结果表明,逆向蒸发法所制备的脂质体包封率较高,粒径及电荷符合靶向要求,达到了本课题的预期目标。 3.碘海醇溶液的体外释药符合零级动力学数学模型,方程为Q%=167.38t+17.284(r=0.9974);碘海醇脂质体的体外释放符合一级动力学数学模型,方程为Ln(100-Q)=-0.17t+4.5974(r=-0.9954)。 4.碘海醇负电荷脂质体初步稳定性研究结果显示;置于4℃冰箱中避光保存,分别于1天、7天、15天和30天取样测定,碘海醇脂质体的包封率分别为78.4%、77.2%、76.3%、73.0%、71.8%,具有一定的稳定性。 碘海醇负电荷脂质体的物理稳定性结果显示;①脂质体在加热条件下不稳定,加热前后包封率分别为75.13%、21.25%;②在25℃条件下贮存2个月,包封率显著下降,由74.17%降至46.13%,粒径增大,由298.37 nm增至701.25nm,而在4℃条件下贮存4个月,包封率略有下降,由74.17%降至63.14%,粒径微有增大,由298.37 nm增至349.8nm,稳定性较好,说明脂质体需在冷藏条件下保存。③脂质体包封率受稀释倍数的变化有一定的影响,随着稀释倍数的增加,包封率有所下降;此外比较蒸馏水和生理盐水,可以发现,渗透压对脂质体包封率有一定的影响,等渗溶媒对包封率影响较小。 碘海醇负电荷脂质体的化学稳定性结果显示;①加入抗氧剂V_E后,可有效抑制磷脂氧化;②采用~(60)Co辐射灭菌对脂质体来说其形态、大小及包封率均无变化,说明~(60)Co灭菌是一种很好的灭菌方法,保证了脂质体产品的稳定性。 5.以碘海醇注射液为参比制剂,碘海醇脂质体为实验制剂,体对家兔进行体内造影试验对进行了初步研究。体内造影试验结果表明,碘海醇注射液肝脏增强造影时,最高CT值出现在注射后0min,随后明显降低;同剂量的脂质体最高CT值出现在10min,强度远远在注射液之上,30min时仍能达到注射液0min的最高值。降低脂质体的剂量至1/8时,仍有明显的增强效应。在肌肉和脑组织中增强造影时有类似的结果。 将碘海醇制成脂质体,具有高度的靶向性,减少用药剂量可达到相同的造影效果,降低碘海醇对组织、器官毒性。……   
[关键词]:碘海醇;脂质体;正交设计;逆相蒸发法;造影
[文献类型]:硕士论文
[文献出处]:山东大学2007年