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环丙沙星中间体2,4-二氯氟苯的合成工艺研究

朱明华

   氟喹诺酮类抗菌药物具有生物活性、高效、低毒等特点,需求量呈较大增长趋势。2,4-二氯氟苯是氟喹诺酮类抗菌药物环丙沙星的重要中间体,目前国内企业均采用以2,4-二硝基氯苯为原料的合成路线,但由于该工艺要采用高温氟化(188-190℃),使空气中2,4-二硝基氯苯超过爆炸极限(2,4-二硝基氯苯在空气中爆炸极限是2-22%),生产极不安全。所以寻找反应条件温和,工艺容易控制,生产安全,成本不高的合成路线就成了研究的热门话题。 本课题对国内外2,4-二氯氟苯的合成路线进行了综述,认为以邻二氯苯为原料的合成路线,具有反应条件温和,工艺容易控制和生产安全的优点,是比较理想的合成路线。但目前成本比以2,4-二硝基氯苯为原料的合成方法高,有待于进一步优化工艺,降低成本。 本课题主要做了三个方面的研究:(1)硝化工艺采用硫酸硝酸组成的混酸硝化,通过实验来确定适宜的物料配比、混酸的组成、温度和反应时间以及分析这些因素对反应的影响。(2)为克服溶剂法氟化工艺溶剂消耗大、环境污染严重、反应温度高和KF用量大的缺点,引入以季胺盐为催化剂的无溶剂相转移催化氟化法,并采用四因素三水平L9( 34)的正交实验法来优化工艺条件。(3)氯化反应采用将氯化反应和产物的精馏分离耦合的技术,从反应混合物中蒸出产物2,4-二氯氟苯,不仅可以促进平衡向正反应方向移动,提高反应收率,也可以提高粗产物的纯度,减轻产物分离提纯的负荷。通过实验结果,考察了反应温度、氯气通量、游离硝基[NO2?]和引发剂等因素对反应速度及产率的影响。 上述研究结果表明:(1)在实验所得的工艺条件下,硝化收率为95.52%,相转移催化收率为90.3%,氯化收率为87.5%,反应总收率达到75.47%,产品纯度为98.5%,均高于文献所报导收率。大大提高了反应总收率,降低了生产成本。(2)通过正交试验优化得到了最佳的相转移催化氟化工艺条件,不仅减轻了环境污染,降低了KF的用量,反应收率达到90.3%,比溶剂法工艺提高5.4个百分点,而且由于不使用溶剂,也大大降低了成本,取得了突破性进展。 本课题所研究的以邻二氯苯为原料的2,4-二氯氟苯合成路线反应条件温和,工艺容易控制,生产安全,而且产品质量好,是比较理想的合成路线;以季胺盐为催化剂的无溶剂相转移催化氟化法与溶剂法相比具有明显的优势;通过实验确定的工艺条件对工业化生产有重要的指导意义,可提高以邻二氯苯为原料的工艺路线的市场竞争力。优化后的工艺可替代2.4-二硝基氯苯为原料的合成路线。……   
[关键词]:邻二氯苯;2;4-二氯氟苯;相转移催化氟化;合成
[文献类型]:硕士论文
[文献出处]:江西理工大学2007年