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甲磺酸帕珠沙星的合成路线改进及机理研究

王永亮

   喹诺酮类药物是一类全人工合成的抗菌药物,具有良好的抗菌性能,抗菌谱广,药物动力学特征好,作用机制独特,毒副作用小,给药途径多等特点。从1962年第一代开发上市,历经40多年,至今第四代一些品种研发上市,一直受到研究者与使用者的亲睐。未来几年将仍保持5%—8%的速度发展。预计2009年将占据34%的份额,将超越头孢类和β-内酰胺药物成为第一类抗感染药物。本文系统的介绍了喹诺酮类药物的构效关系、演变阶段、生产和市场近况、研究发展前景,以及对该类药物的最新发展、新的品种、及特点做了论述。 甲磺酸帕珠沙星于2002年在日本首次上市,商品名为Pasil,其抗菌谱广,静脉给药的血药浓度高,起效快,对中枢神经系统毒性小,对金葡菌的体内活性都优于左氧氟沙星,诺氟沙星,环丙沙星,氧氟沙星等,特别是对各种耐药性葡萄球菌属也有较好的活性,有可能成为继以上品种后的主要使用品种。本文也详尽的阐述了甲磺酸帕珠沙星的药理活性,并对其的发展前景做了分析。 据文献报道,甲磺酸帕珠沙星的合成路线主要有两类。第一类合成路线采用2,3,4,5-四氟苯甲酸为原料,先合成氨基环丙机基后环合成母环。第二类合成路线采用(s)-9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7-H-吡啶并(1,2,3-de)苯并恶嗪-6-羧酸乙酯为原料,经亲核取代再水解脱羧两步反应合成中间体(s)-10-氰基甲基-9-氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7-H-吡啶并[1,2,3-de]苯并恶嗪-6-羧酸后再进行其它反应,目前大部分采用第二类。本文在参考文献的基础上,对第二类合成路线做了新的改进,首次采用(s)-9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7-H-吡啶并(1,2,3-de)苯并恶嗪-6-羧酸为原料,经亲核取代、环合、水解、Hofmann重排精制,再与甲磺酸成盐得甲磺酸帕珠沙星。本工艺路线产率较高,操作步骤简单,生产周期缩短,又相对减少了有毒原料的使用,增加了可操作性,适合工业化生产。 本文还对甲磺酸帕珠沙星的合成中所涉及的反应机理如亲核取代、相转移催化反应、环合反应和Hofmann重排反应做了详细的分析与讨论。同时考察了影响收率与质量的工艺条件因素:反应时间,反应温度,催化剂种类等,最终确定适合的反应条件和原料。本文还对成品和各步骤的中间体做了有效的化学检测和结构鉴定,综合实验结果确定了优良的工艺路线。……   
[关键词]:喹诺酮类药物;帕珠沙星;合成;机理
[文献类型]:硕士论文
[文献出处]:太原理工大学2007年