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银杏内酯PELGE纳米粒的研究

付艳

   银杏内酯(Ginkgolides,简称GG)是从银杏叶中提取而得的萜内酯类有效部位,是传统的银杏叶提取物的重要活性成分,是仅在银杏叶中发现的一类具有特殊结构及药理活性的重要成分。它能与血小板活化因子(PAF)受体“楔合”而竞争性抑制拮抗PAF,是PAF受体专一、高效的强抑制剂,可以选择性拮抗由PAF诱导的血小板聚集,可有效防止血小板聚集和血栓的形成。在临床上可用于冠心病、脑血栓、脑缺血、神经系统疾病和哮喘等病的治疗,白果内酯抗PAF作用弱,但具较强的神经保护作用。与传统银杏叶提取物相比,银杏内酯治疗作用更加专一,毒副成份更少,使用剂量更小。银杏内酯在人体内的消除半衰期一般为2~3h,一般需要长期用药。本文旨在研究能够提高银杏内酯生物利用度,并延长其体内循环时间的PELGE纳米粒;优选包封率较高、巨噬细胞摄取率较小的PELGE;制备其冻干制剂;考察其体外释放特性;研究其体内药物动力学。 比较了罗丹明123-PLGA纳米粒和罗丹明123-PELGE纳米粒的体外巨噬细胞摄取特性,考察了不同百分含量PEG、不同分子量PEG对PELGE纳米粒细胞摄取的影响,最后考察了不同浓度F_(68)修饰的PELGE纳米粒巨噬细胞摄取的特性。与PLGA纳米粒相比,PELGE纳米粒显示良好躲避巨噬细胞吞噬的能力,预示其具有良好的体内长循环特性。PEG百分含量和分子量对巨噬细胞摄取有较大影响,PELGE与3%F_(68)合用效果更好。 采用“共沉淀法”制备了银杏内酯PELGE纳米粒(GG-PELGE-NP),通过单因素考察和正交设计优选GG-PELGE-NP的最佳处方,并建立了测定其包封率和载药量的方法。所制备的GG-PELGE-NP包封率为66.95±1.72%;Zeta电位为-28~-33mV;体均粒径为123~131nm。透射电镜照片显示GG-PELGE-NP为圆整的球形,粒径分布较均匀。 以2.5%乳糖和2.5%海藻糖溶液作为冻干保护剂,成功制得GG-PELGE-NP的冻干制剂:冻干前后包封率、粒径、Zeta电位变化较小;再分散性良好。采用DSC法考察了GG-PELGE-NP冻干制剂的性质,结果表明GG-PELGE-NP中形成了新的物相。初步稳定性试验结果表明,GG-PELGE-NP冻干剂在室温及4℃放置三个月稳定性良好。 测定了银杏内酯在不同溶液中的溶解度,选择增溶效果较好的释放介质。采用透析袋法考察了GG-PELGE-NP的体外释放特性,与银杏内酯溶液相比,GG-PELGE-NP显示良好的体外缓释作用。 SD大鼠以8.79mg/kg的剂量分别舌下静脉注射给予GG-PELGE-NP与银杏内酯溶液(GG-Sol)后,GG-PELGE-NP组与GG-Sol组相比半衰期明显延长,AUC显著增大。其中GA的t_(1/2β)由1.10h延长至3.87h;GB的t_(1/2β)由1.68h延长至4.63h:GC的t_(1/2β)由0.49h延长至3.01h;BB的t_(1/2β)由0.92h延长至4.93h。其中GA的AUC_(0~8)由1223.18ng.mL~(-1).h增加至2661.35 ng.mL~(-1).h;GB的AUC_(0~8)由416.47 ng.mL~(-1).h增加至2756.01 ng.mL~(-1).h;GC的AUC_(0~8)由463.88 ng.mL~(-1).h增加至2805.26 ng.mL~(-1).h;BB的AUC_(0~8)由394.62ng.mL~(-1).h增加至2211.56 ng.mL~(-1).h。故GG-PELGE-NP组与GG-Sol组相比,其AUC约为GG-Sol组的6倍,t_(1/2β)约为3倍。 结论:本文对GG-PELGE-NP的研究达到了预期的目的,满足了延长银杏内酯在体内循环时间、提高其生物利用度的预期设想,证明了其是一种有发展前景的长循环纳米粒给药系统。……   
[关键词]:银杏内酯;PELGE;纳米粒;吞噬作用;冷冻干燥;差示扫描量热法;释放;药物动力学
[文献类型]:硕士论文
[文献出处]:四川大学2007年