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基于渗透泵机理的一种口服时辰给药系统研究

毕岳琦

   哮喘和高血压具有明显昼夜节律,最高呼气流量(PEF)是评价呼吸道通气功能的一项客观指标,哮喘在PEF值降低时症状加剧,在午夜至清晨间哮喘患者PEF值降至谷底,此段时间哮喘最容易发作;清晨血压升高过快容易诱发中风。对哮喘和高血压采取时辰治疗的研究已有大量报导,但目前专门用于时辰治疗的时辰给药系统尚不多见。 本文以分别以茶碱和盐酸维拉帕米为模型药物,研究制备了具有“慢速—快速”双相释药特征的时辰给药系统,用于哮喘及高血压的夜间治疗并考察了其体外释药行为及释药机理。 两种给药系统在夜间服用后有具有如下特点:即先慢速释药以维持一定的治疗浓度,在午夜至清晨间释药加快以达到高血药浓度,使药物的血药浓度同哮喘患者PEF或高血压患者的血压的变化曲线相协调。该给药系统较普通剂型更符合时辰治疗的需要。 两种时辰给药系统均采用双层片芯包衣的方法制备,通过体外试验考察了片芯处方、包衣膜处方和厚度对两种给药系统中药物释药行为的影响,确定了最佳处方工艺。茶碱时辰给药系统片芯内外层渗透推动剂分别为磷酸钠和氯化钠,盐酸维拉帕米时辰给药系统片芯内外层渗透推动剂为甘露醇,外层加入HPMCE5作为释放阻滞剂。茶碱、盐酸维拉帕米两种时辰给药系统的优选包衣膜处方分别为CA-PEG400-DEP(54.5%-36.4%-9.1%,w/w)和CA-PEG1500-DEP(54.5%-36.4%-9.1%,w/w),最佳包衣增重分别为16mg/片~22mg/片及19mg/片~23mg/片。 两种时辰给药系统体外释药规律的考察结果表明:释放介质pH值和搅拌速度对脉冲片的释药行为无显著影响,随释放介质渗透压升高,两种给药系统的释药速率降低,累积释放量减少。测定了茶碱和两种渗透推动剂从茶碱时辰给药系统中的释放曲线、释药过程中时辰给药系统内部渗透压和pH值的变化规律以及茶碱溶解度随pH值的变化规律,根据普通渗透泵片的释药速率方程为基础建立了其释药速率方程组,并推测系统的双相释药机理,其中茶碱在系统内溶解度的变化是系统双相释药的主要成因。另考察了体外释药过程中盐酸维拉帕米时辰给药系统内部渗透压的变化并估测其双相释药机理,其中片芯外层HPMC的逐步溶解释放导致系统内溶液粘度的变化是系统双相释药的主要成因。 为了探讨两种时辰给药系统能否推广用于其他药物,参照茶碱时辰给药系统的制备工艺,制备了氨茶碱和盐酸维拉帕米的时辰给药系统;参照盐酸维拉帕米时辰给药系统的制备工艺,制备了茶碱和磷酸川芎嗪的时辰给药系统。体外释放结果表明茶碱时辰给药系统适用于类似茶碱和氨茶碱的在碱性条件下溶解度增大的药物,盐酸维拉帕米时辰给药系统适用于类似茶碱和盐酸维拉帕米的溶解速度及溶解度均不是很大的药物。 以Beagle犬为试验对象进行了两种给药系统的药物动力学研究。建立了高效液相-紫外检测法测定血浆中茶碱及盐酸维拉帕米的浓度。通过考察包衣增重对给药系统体内药物释放的影响,发现包衣增重增大,系统体内的释药减少。包衣增重6mg/片时,茶碱时辰给药系统的相对生物利用度约为100%,盐酸维拉帕米时辰给药系统的相对生物利用度约为70%。试验组分别给予包衣增重6mg/片的茶碱及盐酸维拉帕米时辰给药系统,对照组分别给予茶碱缓释片及盐酸维拉帕米普通片。 试验结果表明,茶碱试验组和对照组的AUC_(0→8)分别为57.7h·mg·L~(-1)和54.7h·mg·L~(-1);Cmax分别为2.9mg·L~(-1)和3.8mg·L~(-1)。经方差分析和双单侧t检验,二者AUC_(0→8)无显著差异,Cmax有显著差异。茶碱试验组和对照组的Tmax分别为7.0h和4.5h,经符号秩检验,两组的Tmax有显著差异。盐酸维拉帕米试验组和对照组的AUC_(0→8)分别为2844h·ug·L~(-1)和4425h·ug·L~(-1);Cmax分别为435ng·L~(-1)和1011ng·L~(-1)。经方差分析和双单侧t检验,二者AUC AUC_(0→8)和Cmax有显著差异。盐酸维拉帕米试验组和对照组的Tmax分别为7.0h和2.0h,经符号秩检验,两组的Tmax有显著差异。 两种时辰给药系统的体外释药和体内吸收具有一定相关性,但盐酸维拉帕米时辰给药系统的体内释药不完全,与普通片相比其相对生物利用度为64%。体内试验表明,两种时辰给药系统的Tmax均为7h左右,睡前服用后Cmax出现在清晨,且在Cmax出现前体内均可维持相当的血药浓度,符合本课题的设计目的,可以满足哮喘及高血压时辰治疗的要求。 本文针对哮喘和高血压的时间节律,尝试设计了专门用于该两种疾病的夜间治疗的时辰给药系统。较普通制剂或缓释制剂,时辰给药系统的达峰时间推迟,给药8h后血药浓度更高,更符合对哮喘和高血压进行时辰治疗的需求。另本文首次将渗透泵技术用于药物的双相释放,扩展的渗透泵技术的应用范围。……   
[关键词]:时辰给药系统;茶碱;盐酸维拉帕米;双相释药;渗透泵;药动学;氨茶碱;磷酸川芎嗪
[文献类型]:博士论文
[文献出处]:四川大学2007年