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山楂叶总黄酮吸收机理与吸收调控研究

马国

   口服给药是临床最常用的给药方式。 中药药理活性成分的体内过程研究是中药研究的关键,而活性成分的体内吸收是中药体内过程研究的第一步,也是中药发挥作用的前提。揭示中药活性组分的吸收机理,了解影响吸收的因素,明确吸收过程中转运体的作用、作用机制与作用程度,以及中药多种活性组分在吸收过程中的相互作用,有利于建立中药生物药剂学基础研究方法,揭示中药作用特点及组方理论的科学内涵。 本课题的目的是通过生物药剂学和药动学手段研究中药的体内过程,特别是活性成分的体内吸收过程,以及吸收过程中组分间的相互作用,为中药的剂型选择、处方筛选、工艺优化、质量评价和临床合理应用提供依据。 研究工作选择广泛应用于临床、对心脑血管疾病具有广泛而确切治疗作用的山楂叶提取物——山楂叶总黄酮为模型药物,选择其中代表性成分牡荆素葡萄糖苷、牡荆素鼠李糖苷、牡荆素、芦丁和金丝桃苷为研究对象,建立适用于山楂叶总黄酮吸收研究的大鼠原位灌注模型、肠襻模型、Caco-2细胞模型和整体动物实验模型以及与吸收紧密相关的肠道菌群代谢模型,系统地研究了山楂叶总黄酮主要组分的吸收机理和吸收调控。 研究结果表明,山楂叶总黄酮的主要活性组分牡荆素葡萄糖苷、牡荆素鼠李糖苷、牡荆素、芦丁和金丝桃苷可以以原型在胃肠道被吸收,但吸收稍差,各组分的吸收转化具有部位差异性,结肠和盲肠是各组分吸收代谢的主要部位,吸收过程伴随着肠道菌群代谢,胆汁排泄、肠道分泌和肠肝循环现象;各组分可被载体介导转运,能够依靠Na~+依赖—葡萄糖转运体1(SGLT1)实现在小肠的吸收转运,各组分均是P-gp的底物,与盐酸维拉帕米和地高辛等P-gp抑制剂合用,其外排被抑制,吸收得到改善;十二烷基硫酸钠、牛胆盐等吸收促进剂可显著改善各组分的吸收。山楂叶总黄酮与利福平合用时可能发生胆盐转运蛋白(BSEP)介导的药物相互作用,通过抑制胆汁的排泄而增加山楂叶总黄酮各组分的吸收。山楂叶总黄酮组分之一槲皮素可通过抑制P-gp外排而促进牡荆素葡萄糖苷和牡荆素鼠李糖苷这两个山楂叶总黄酮主要组分的吸收。山楂叶总黄酮各组分以有效部位给药较之以单体给药更为合理。牡荆素葡萄糖苷和牡荆素鼠李糖苷菌群代谢的中间产物为牡荆素,牡荆素进一步代谢产物尚不明确。山楂叶总黄酮主要组分在Caco-2细胞单层上均存在双向转运(吸收和外排并存),药物浓度增加外排增加;跨膜转运机制包括被动转运和载体介导转运。大鼠体内药动学研究表明,单次静注山楂叶总黄酮10~40 mg·kg~(-1)后,其主要组分牡荆素葡萄糖苷和牡荆素鼠李糖苷在大鼠体内呈线性动力学过程,符合三室开放药动学模型;单次灌胃山楂叶总黄酮0.643~2.570g·kg~(-1),牡荆素葡萄糖苷和牡荆素鼠李糖苷在大鼠体内药动学行为比较复杂,表现为线性和非线性并存,药一时曲线呈多峰现象,这可能与存在组分间的转化、肠肝循环和胃肠道的多部位吸收有关。 以多角度、多生物模型研究中药物质基础的吸收机理,吸收影响因素,以及吸收过程中各组分之间的相互作用,探索用生物药剂学方法指导中药制剂设计的研究模式,目前国内外鲜见报道。本课题的研究丰富了生物药剂学和药动学的研究内容,为山楂叶总黄酮制剂的研究开发打下了基础,并为中药体内过程的研究提供了新思路和新方法。……