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酒石酸泰乐菌素明胶微球制备及药动学研究

王德智

   泰乐菌素(tylosin)是一种大环内酯类动物专用抗生素,对革兰氏阳性菌、部分革兰氏阴性菌具有良好的抗菌活性,对畜禽支原体病的治疗有特效,因此广泛用于畜禽养殖业防治敏感菌感染引起的疾病。临床上可采取静脉注射、肌内注射和混饲及混饮方式给药。泰乐菌素吸收后在体内分布广泛,注射给药的浓度比内服高2~3倍。由于其消除半衰期较短,且在体内分布广泛,因此有必要将其制成缓释靶向制剂。本文的研究目的是制备酒石酸泰乐菌素明胶微球制剂,以达到延长药物在体内作用时间的目的,并以高效液相色谱法为定量手段,研究了微球制剂在兔体内的药动学特征,本研究结果为进一步完善制剂的工艺和提高药物的临床治疗效果提供理论参考。 酒石酸泰乐菌素明胶微球(tylosin tartrate gelatin microspheres,TT-GMS)的制备采用乳化-化学交联法。通过正交试验优化制备工艺,考察了微球粒径大小、粒径分布、表面形态、流动性、电性、浸水膨胀率、含量测定等项目。结果表明,所得TT-GMS平均粒径为14.52μm,粒径在5~20μm范围内的微球占总数的76.4%。形态圆整,分布均匀,性质稳定,分散良好。TT-GMS载药量为43.40%,包封率为87.76%,结果良好。 血浆中酒石酸泰乐菌素的检测采用高效液相色谱法,检测波长为290nm,2mol/L高氯酸钠(1mol/L盐酸调PH值至2.5±0.1):乙腈(60:40,V/V)为流动相,用甲醇对血浆样品进行处理,得到药品的四个组分峰,各组分峰之间分离良好,且杂质峰无影响,泰乐菌素的浓度在0.05~10.0μg·mL~(-1)范围内线性关系良好,其相关系数为0.9969。方法的平均回收率为94.6%,RSD为4.65%。日内平均相对标准差为5.03%,日间平均相对标准差为5.32%,证明此方法的重现性好,精密度高。建立的方法可以用于待测组分的定性和定量分析。 试验设立TT-GMS组和对照组(酒石酸泰乐菌素注射剂),均按9mg/kg·b.w.的给药剂量于兔耳外缘静脉注射给药,以高效液相色谱法为定量手段,研究了微球制剂在家兔体内的药动学特征。研究结果表明:酒石酸泰乐菌素注射液在体内的药动学特征符合二室开放式模型,理论方程为C_1=9.8456e~(-4.4489t)+0.5670e~(-0.1828t)。其给药后的AUC为5.3152mg/L·h,分布半衰期为0.1558h、消除半衰期为3.7915h、Cmax为10.4125mg·kg~(-1)、Tcp为22.0910h。TT-GMS制剂在体内的药动学特征符合三室开放式模型,药动学方程为:C_1=1.4572e~(-3.9950t)+0.4621e~(-0.2629t)+0.1526e~(-0.0407t)。其给药后的AUC为19.8090mg/L·h,分布半衰期为2.4307h、消除半衰期为15.7202h、Cmax为6.9845 mg·kg~(-1)、Tcp为96.9400h。TT-GMS组与对照组相比,消除半衰期延长了11.9286h,体内药物维持时间延长了74.8500h,曲线下面积19.8090mg/L·h比5.3152mg/L·h有明显增加,通过对支原体等细菌抑菌作用比较,TT-GMS组比对照组的有效浓度维持时间明显延长。 通过对两组制剂进行药代动力学比较,表明TT-GMS混悬注射液静脉注射可以达到缓释、长效的目的。……   
[关键词]:酒石酸泰乐菌素明胶微球;制备;;药动学;高效液相色谱
[文献类型]:硕士论文
[文献出处]:东北农业大学2007年