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氧雄龙的合成及其质量标准的制定

刘发光

   氧雄龙是一种脂质与蛋白代谢改善剂,能促进体内蛋白的同化作用。近年来被用作艾滋病、严重烧伤、骨质疏松症和儿童Turner综合征等的辅助用药。本文对其原料药的合成工艺路线的选择及优化、原料药的结构确证和原料药及其制剂的质量控制方法进行了较为系统深入的研究,以有利于在实际生产中对其进行质控。 工艺研究方面,本文综合目前国内外有关合成氧雄龙的各种路线,本着操作简便、成本低廉、对环境污染小的原则,确定并优化了以美雄诺龙为起始原料,经溴化、脱溴、氧化、还原环合四步得到目标物的合成路线。第一步反应采用溴素直接滴加,减少了溴的损失;第三步中采用臭氧氧化,安全环保。各步反应进程均以TLC(硅胶G,甲苯—异丙醇:9∶1,10%硫酸乙醇110℃显色)监控,工艺路线简便可行,总收率为35.2%。对所合成的精制品通过元素分析、紫外、红外及核磁共振等方法进行了结构确证,证实了该化合物的结构。 原料药质量研究中重点对有关物质,有机溶剂残留量,含量测定方法及稳定性进行了考察。采用TLC法检查有关物质,点样于硅胶G板上,展开剂为甲苯-异丙醇(90∶10),显色剂为硫酸:乙醇(1∶9)。实验显示该法专属性较好,能有效分离中间体及降解产物;有较高的灵敏度,最低检测限为0.59μg;且耐受性好,准确度高,能用于有关物质的控制。本品在合成和精制过程中使用了甲醇、乙醇、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺和乙酸乙酯等有机溶剂,本文采用气相色谱法检测了其有机溶剂残留量。原料药的含量测定首选容量法,先用乙醇钾醇解其内酯,后以酚酞为指示剂,以盐酸反滴定,结果准确可靠。初步的稳定性考察表明,在高温、高湿及光照条件下,其有关物质随时间稍有增加,其他较为稳定,因此本品应于室温下遮光密闭保存。 片剂质量研究中重点考察了有关物质、崩解时限、含量均匀度、含量测定方法,并用流动注射化学发光法进行了初步探索。同样以TLC检查了有关物质。采用GC法测其含量,色谱柱为SE-30(30m×0.32mm,1μm),载气为氮气。氧雄龙对Ce(Ⅳ)-SO_3~(2-)体系的化学发光有较强的增敏作用,据此建立了氧雄龙的流动注射化学发光测定法。方法的线性范围和检出限分别为0.1~10mg/L和4.8×10~(-3)mg/L,相对标准偏差(n=11,C=1.0mg/L)为3.3%。 本文所确定的工艺路线简捷环保,切实可行,对原料药及其制剂进行了较为完善的质量研究,方法成熟,可以有效地控制和评价氧雄龙及其制剂的质量,为新药申报提供了依据。……   
[关键词]:氧雄龙;质量标准;有机溶剂残留;含量测定;流动注射化学发光
[文献类型]:硕士论文
[文献出处]:郑州大学2007年