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1,5-二咖啡酰奎宁酸的体内外代谢及药代动力学研究

杨波

  二咖啡酰奎宁酸(Dicaffeoylquinic Acids,DCQAs)是一类在自然界中分布非常广泛的多酚类化合物,具有抗氧化、抗菌、抗组胺、抗肝纤维化等多种生物活性,其中最重要的是具有抗HIV(Human Immunodeficiency Virus)活性。近十年来,DCQAs作为一类新型的HIV整合酶抑制剂,引起国内外众多学者的广泛关注。但遗憾的是到目前为止,所有关于该类化合物的研究仅限于植物提取方法和药效学机制的范畴,对影响其进一步开发的代谢和药代动力学特性尚不清楚。1,5-二咖啡酰奎宁酸(1,5-Dicaffeoylquinic Acid,1,5-DCQA)是经化学合成的具有我国自主知识产权的拟申请新药临床研究的DCQAs类化合物,其抑制HIV的作用已经在离体与整体多种试验动物模型上得到证实,且毒性较小。为尽早掌握1,5-DCQA的代谢反应特点和动力学性质,以有助于早期预测其临床应用价值、指导临床合理用药,并为其结构及制剂改造启迪思路,本论文采用LC/ESI-MS~n/DAD联用技术、超滤法、HPLC/UV分析法、~3H标记同位素示踪技术和双光束分光光度法,首次从多个角度对1,5-DCQA的代谢和动力学特性进行了深入系统的探索性研究,为1,5-DCQA的开发以及新的ADME/Tox性质的衍生物的发现提供了有价值的信息,并为其临床应用和其它DCQAs类化合物的药代动力学研究提供重要的研究思路和理论参考。1.1,5-DCQA在大鼠体内外的代谢研究采用LC/ESI-MS~n/DAD(液相色谱-电喷雾离子阱质谱-二级管阵列检测器)联用技术,用体内外代谢相结合的方法,对1,5-DCQA在大鼠体内的代谢产物、代谢途径及主要代谢部位进行了研究。在大鼠体内外共发现22个1,5-DCQA的甲基化、葡萄糖醛酸化及甲基-葡萄糖醛酸化代谢产物:其中,三个重要代谢产物(M8,M9和M12)的结构经与合成的标准品对照证明其甲基化位置分别位于3″-,3′-和3′,3″-位,用MT-4细胞进行的药效学研究结果显示它们均有抗HIV活性。得出结论甲基化、葡萄糖醛酸化和异构化反应是1,5-DCQA在大鼠体内的3种重要代谢途径;大鼠肝脏和小肠都……   
[关键词]:1;5-二咖啡酰奎宁酸;代谢;药代动力学;微粒体;胞质液;肠道微生物;LC/MS~n/DAD;COMT;UGTs
[文献类型]:博士论文
[文献出处]:沈阳药科大学2005年