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双氯芬酸烷醇胺盐制备及其经皮吸收贴剂的研究

刘宇

  双氯芬酸是一种新的非甾体抗炎药,它的作用机制为抑制环氧化酶活性,从而阻断花生四烯酸转化前列腺素。同时,也能促进花生四烯酸与甘油三脂(三酰甘油)结合,降低细胞内游离的花生四烯酸浓度,而间接抑制白三烯的合成。在临床上广泛使用双氯芬酸钠、双氯芬酸二乙醇胺等,由于其口服制剂对胃肠道刺激性较大,故考虑将其制成透皮给药制剂。本文合成了双氯芬酸二乙醇胺、双氯芬酸三乙醇胺、双氯芬酸N-2-羟乙基吡咯烷胺三种新的双氯芬酸烷醇胺盐,并进行了DSC及红外光谱测定,并采用HPLC方法对双氯芬酸、双氯芬酸钠、双氯芬酸二乙醇胺、双氯芬酸三乙醇胺、双氯芬酸吡咯烷胺等五种盐的溶解度以及油/水分配系数进行测定,结果表明同双氯芬酸相比较,新合成的三种盐在水中溶解度增大,油水分配系数适中,可以制成透皮贴剂。对双氯芬酸、双氯芬酸钠以及三种新合成的盐的经离体鼠皮的扩散行为进行了比较,结果表明双氯芬酸二乙醇胺体外透过量远高于其它四种盐。所以选择双氯芬酸二乙醇胺作为主药制备透皮贴剂。研究了几种常用的渗透促进剂对双氯芬酸二乙醇胺的经离体大鼠皮肤的渗透促进作用,结果显示氮酮和薄荷脑联合使用对双氯芬酸二乙醇胺透皮吸收促进作用最强,故选择二者作为最终贴剂的透皮吸收促进剂,采用单因素考察方法对贴剂处方进行了优化,并对优化后处方工艺的质量重现性进行了全面考察,结果本文所制备贴剂压敏胶成膜均匀,粘性适中,释药迅速完全,可保持皮肤表面较高的药物浓度。采用HPLC法进行贴剂中双氯芬酸二乙醇胺的含量及释放度的测定。初步稳定性试验结果显示,采用药用复合膜包装的贴剂较稳定,预计有效期可达两年。但仍应注意在阴凉处避光保存。以韩国市售双氯芬酸二乙胺贴剂为参比制剂,双氯芬酸二乙醇胺贴剂进行了过敏性和刺激性试验,具体包括:皮肤过敏性试验资料,对完整皮肤刺激性试验资料和对破损皮肤刺激性试验资料。双氯芬酸二乙醇胺贴剂组和空白贴剂对照组未出现任何红斑及水肿形成。双氯芬酸二乙醇胺贴剂对豚鼠皮肤无过敏性。……   
[关键词]:双氯芬酸;二乙醇胺;三乙醇胺;N-2-羟乙基吡咯烷胺;经皮给药;过敏性;刺激性
[文献类型]:硕士论文
[文献出处]:沈阳药科大学2006年