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拉米夫定的结构确证、原料药及片剂的质量控制及其在大鼠体内的药代动力学和生物等效性研究

赵曦

  病毒是一种非细胞形态的微生物,它的主要特点是:体积小,结构简单,变异快,感染力强,感染人体后可致严重病变。特别是乙型肝炎病毒(HBV)和艾滋病病毒(HIV)已经对人类的健康构成了重大威胁,成为当今危害人类身心健康的严重疾病。因此,对抗病毒药物的研究开发日益显现出其必要性与紧迫性,成为当前国内外研究的热点之一。拉米夫定(Lamivudine,3TC)是一种高效、高选择性、使用安全、副作用低的抗病毒药物,临床主要用于乙型肝炎和艾滋病的治疗并取得了较满意的疗效。拉米夫定抗病毒的作用机制在于:抑制前基因组RNA反转录为负链DNA,阻断新合成HBV-DNA或HIV-DNA链化,从而有效抑制乙肝病毒和艾滋病病毒的复制,起到杀灭病毒的作用。本文采用NMR、MS、IR、UV并结合理化性质对所研发的拉米夫定进行了结构确证,证实本品为2’,3’-双脱氧-3-硫代胞嘧啶。同时,经热分析、元素分析等证实,本品具有较高纯度,符合原料药纯度要求。USP26仅收载了拉米夫定原料药的质量标准,而中国药典对其原料药和制剂的质量标准均未收载。本文对拉米夫定原料药及其片剂的质量控制方法进行了较深入研究。根据拉米夫定的理化性质与结构特征建立了理化鉴别、杂质检查以及含量测定方法。测得拉米夫定的吸收系数[E_(1cm)~(1%)(270nm)]为421.5,临界相对湿度为84.26%。建立了对照品含量测定的非水滴定法,原料药及片剂含量测定和有关物质检查的RP-HPLC法。选择C_(18)柱(250×4.6mm,10μm),甲醇-20mmol/L磷酸盐缓冲液(9∶91,用氢氧化钠调节pH值至6.8±0.1)为流动相,在270nm处测定。在此色谱条件下,拉米夫定在浓度为5.0~400.0μg/ml范围内,峰面积与其浓度线性关系良好(r=0.9999),检测限为1ng(S/N=3),中间精密度试验RSD≤1.0%,重复性试验RSD为0.19%(n=6),加样回收率为99.9%,有关物质检查限度为1.0%。同时,本文还建立了拉米夫定中右旋异构体检查的……   
[关键词]:拉米夫定;结构确证;质量标准;药代动力学;大鼠;生物等效性
[文献类型]:硕士论文
[文献出处]:四川大学2005年