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三越麻黄汤有效部分及其制剂的研究

滕亮

  目的:①优选出三越麻黄汤的标准提取工艺。②分离并筛选出三越麻黄汤有效部分。③确定有效部分理化性质并建立其质量控制标准;④优选出有效部分制剂的制备工艺,对该制剂的主要药效学及体内药动学行为进行了研究。方法:①分别以橙皮苷、甘草酸、氯仿浸出物以及麻黄碱、85%乙醇浸出物为指标采用单因素实验设计及均匀试验设计优选了三越麻黄汤的醇提取工艺和水提取工艺,并将此提取工艺确定为三越麻黄汤的标准提取工艺。②采用系统溶剂法分离标准汤剂的各极性部分,以各极性部分对小鼠腹腔毛细血管通透性的影响及小鼠气管酚红排泌量的影响为指标对各极性部分的药理效应进行考察并确定有效部分。③对有效部分的理化性质(吸湿性、溶解度、休止角、松密度)进行初步考察,确定以颗粒剂为其剂型。经过方法学考察建立了有效部分的质量控制标准。④分别采用综合评分法、总评归一值法、秩和比法,以综合评分值、总评归一值、秩和比值为指标,通过单因素实验筛选出颗粒的处方组成及辅料用量,并根据该方在临床应用的特点进行了该颗粒剂的主要药效学试验。在药效学实验的基础上以制剂对小鼠腹腔毛细血管通透性的影响为指标,采用药理效应法考察了该有效部分制剂在体内的药动学行为。结果:①优选出的醇提工艺为:以80%的乙醇为提取溶媒,回流3次,每次1.5小时,每次加醇量为处方药材量的8倍;水提工艺为:煎煮2次,每次2.5小时,每次加水量为处方药材量的16倍。②确定正丁醇部分为有效部分。③有效部分的临界相对湿度为51%,在正丁醇中溶解度最大,休止角为50.2°,堆密度为0.41g/ml。方法学考察后确定采用薄层色谱法和高效液相色谱法对有效部分的质量进行控制。④优选出的颗粒处方为:一份浸膏与四份乳糖制粒。采用算术和总新猎医科大学博d忿学位论文评归一值法、秩和比法对实验结果进行评价后所得优化处方与综合评分法所得优化处方相同。药效学试验结果表明此颗粒剂对iv伤寒多糖菌苗引起家兔的发热有显著降温作用,说明该颗粒剂有明显降温作用;对急性炎症模型与毛细血管通透性均有抑制作用,能减少冰醋酸致小鼠扭体的次数,说明该颗粒剂有抗炎镇痛作用;可增加小鼠气管酚红排泌量,并减少氨水引起的小鼠咳嗽次数,提示一该颗粒剂有祛痰、镇咳作用;体外对副流感病毒、Rsv、eoxBS‘、Hsv一I、A3、A7病毒所致细胞病变有明显抑制作用,其ICS。分别为0 .56、0.50、1.12、1.26、0.50和0.56mg生药/ml,Tl分别为8.97、10.0·4.49、3.98、10.5和8.97;体内对流感病毒引起的小鼠肺炎有明显抑制作用,对流感病毒感染致小鼠死亡有显著保护作用,三个剂量组的死亡保护率分别为44.44%、38.39%、22.22%,生命延长率分别为18.81%、19.31%、11.88%,说明本颗粒剂体内有抗流感病毒的作用。体内、体外对金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌和大肠杆菌均有抑制作用,体内抑菌的ED5o分别为3034.3mg/kg、1574.3mg/kg、8150.4mg/kg;体外抑菌的MIC5o分别为<1 .95mg/ml、1.95一3.91 mg/ml、3.91~7.82 mg/ml。上述药效学研究结果为该制剂的临床应用提供了药理学依据,急性毒性研究表明该颗粒剂的最大耐受量(MTD)为41 .69/kg,约为成人剂量的163倍,提示该颗粒剂短期应用是安全的。三越麻黄颗粒体内药动学研究结果表明该有效部分的颗粒剂在体内的药动学行为符合一室模型,采用药理效应法计算后得到以下药动学参数:体存相当药量的吸收速度常数(Ka)为l.o6h一’,达峰时(Tmax)为l.57h,tl/2(Ka)为o.656h,消除速度常数(ke)为o.628h一’,tl/2(Ke)为l.IOh;采用效应半衰期法计算得到以下药动学参数:消除速度常数(ke)为0.537h一’,tlzZ(K。)为l.29h;根据效应一时间曲线得到以下效应动力学参数:药物效应起效速度常数(Ka)为o.z39h一‘,达峰时(Tmax)为l.36h,tlzZ(Ka)为0.32h,消除速度三乙越麻黄汤有戈欠部李夕之瓦其制荆的碱开究常数(ke)为2.149h”,tlzZ(Ke)为5.oh。结论:①验证试验表明优选的提取工艺稳定、可行,所采用的多指标评分法代表性较好。②采用系统溶剂法分离、筛选有效部分是可行的。③处方前研究表明有效部分的吸湿性较强,水溶性、流动性较差。所建立的质量标准可有效控制有效部分的质量,但仍需积累数据以最终确定其含量限度。④颗粒处方筛选试验所得处方颗粒溶解性好,吸湿性小,成型率高,适合工业化生产。所采用的综合评分法、秩和比法可较好的反映各处方颗粒的优劣。药效学研究证明该有效部分基本代表了原方的疗效,为临床应用提供了实验基础。药动学研究结果表明该颗粒剂起效较快而消除较慢,体存相当药量的药动学参数仅为表观参数,需结合药效的变化来讨论其具体的意义。关键词:三越麻黄汤;有效部分;颗粒剂;药效学;药物动 力学……   
[关键词]:三越麻黄汤;有效部分;颗粒剂;药效学;药物动力学
[文献类型]:博士论文
[文献出处]:新疆医科大学2003年