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麻黄汤组方原理的研究——PK-PD法研究组方对君药麻黄效应成分及药理活性的影响

魏凤环

  麻黄汤由君药麻黄,臣药桂枝,佐药杏仁和使药甘草组成,配伍精当,历代医家对其组方原理的认识较一致,以本方为对象,研究方剂组成原理,具有较强的代表性。目的:通过组方对E、PE体外溶出量及两者于不同脏器组织动态过程的变化、对氨基酸神经递质含量的影响及三者之间的关系,分析臣药桂枝,佐药杏仁和使药甘草对君药麻黄效应成分及对中枢氨基酸神经递质含量的影响,进一步分析麻黄汤的组方原理,为方剂配伍规律的研究提供方法学借鉴,丰富方剂配伍规律研究的内容。方法:固定麻黄,以桂枝、杏仁、甘草为三因素,“有”和“无”为两水平,采用L_8(2~7)正交表对麻黄汤进行组方设计,得出含麻黄的8个组合,从以下方面进行研究:(1)从动力学的角度:以君药麻黄中主要活性成分E、PE为检测指标,以TFAA为衍生化试剂,二苯胺为内标,采用GC/MS/SIM法,考察E、PE体外溶出量及在小鼠脑、心、肝、肺、肾脏器组织中动力学的变化,并应用药动学软件WinNonLin,对脏器组织中E、PE的浓度数据进行非房室模型拟合,求算药动学参数。其中AUC采用梯形面积法计算,C_(max)、T_(max)采用三点抛物线拟合计算。用统计学软件SPSS10.0,按正交设计方差分析法,对主要药动学参数AUC,AUC/D,C_(max),C_(max)/D,T_(max),t_(1/2),MRT和CL进行统计分析。(2)从对氨基酸类神经递质含量的影响角度:以DNFB为衍生化试剂,采用HPLC法,对大鼠额叶天冬氨酸、谷氨酸、甘氨酸、γ-氨基丁酸进行定量。首先在麻黄汤全方对氨基酸影响的量效、时效关系研究基础之上,确定最佳给药剂量和给药时间,进一步分析配伍组对大鼠额叶氨基酸含量的影响,并设不含麻黄的阴性对照组(桂枝+杏仁+甘草)和空白对照组。采用统计学软件SPSS10.0,分别采用独立样本t检验分析各配伍组和对照组之间的统计学差别;用正交设计方差分析法综合评价桂枝、杏仁、甘草对Asp、Glu、Gly、GABA含量及Glu/GABA值的影响。结果:(1)在0.05水平下,桂枝显著降低了E、PE的溶出量(P<0.05),杏仁显著降低了PE的溶出量(P<0.05),而对E的影响不显著(P>0.05),甘草对E、PE的影响及三者间一级交互作用的影响均不显著(P>0.05)。麻黄汤组方原理的研究—PK-PD法研究组方对君药麻黄效应成分及药理活性的影响在0.05水平下,桂枝显著降低了E碱于脑组织AUC及AUC心值(P<0.05),而对E在肺脏、心脏、肝脏、’肾脏AUC及AUC心值的影响不显著(P>0.05);对E于所分析脏器的Tmax、Cmax、Cmax。、tl月、MRJ,和CL动力学参数的影响不显著伊>。.05)。并对PE于所分析组织及参数的影响均不显著(P>0.05)O在0.05水平下,杏仁显著降低了E于脑、肝脏组织的AUC及AUC心值(P<0.05),而对于其他组织AuC的影响不显著(P> .05);对PE于所分析脏器AUC及AUC心的影响均不显著(P>0.05)。并显著降低了E、PE于肝脏组织的Tmax(P<0.05);显著提高PE于肾脏组织的Cmax。(P<0 .05),而对E、PE于其他脏器Tmax、cmax的影响不显著(P>.05)。对E、PE于所分析脏器t:小MRT、CL的影响不具显著性差别伊>0.05)。在0.05水平下,甘草显著升高E脑组织Auc心(P<0.05),而显著降低了E于肝脏组织的Auc及Auc心伊<0.05)。对PE于所分析脏器Auc及Auc心的影响均不显著(P>.05)。对E、PE在所分析脏器的Tmax、Cmax、Cmax心、t;。、M盯、eL的影响不显著(p>0.05)。三因素间的一级交互作用对E、PE于脏器组织的动态变化也有一定的影响。(2)给药159/kg和5天是HED配伍研究最佳给药剂量和时间。在0.05水平下,配伍组与阴性对照组比,能升高兴奋性氨基酸的含量(麻黄十桂枝、麻黄+桂枝+杏仁组除外)伊<0 .05),只有全方和单味麻黄亦同时升高抑制性氨基酸的含量伊<0 .05),但是全方并未改变Glu/GABA比值(P>.05);与空白对照相比,全方、“麻黄+甘草”、单味麻黄均能使两种兴奋性氨基酸的含量升高(P<0.05),但是只有单味麻黄组使G1可GABA值显著高于空白对照组(P<0.05),说明其他组G1川GABA比值没有显著性影响伊>.05)。在0.05水平下,桂枝显著抑制了氨基酸类神经递质含量的升高少<0 .05),并抑制了Glu/GABA的增大(P<0.05);杏仁亦显著降低了谷氨酸、甘氨酸的含量及Glu/GABA比值(P<0.05);甘草则显著升高甘氨酸的含量口<0.05),而降低了Glu/GABA比值伊<0 .05);三因素间的一级交互作用对指标也有一定的影响。结论:配伍影响了E、PE的体外溶出量,并影响了E、PE在脑、肝、肾组织的动力学变化,其中有些是因配伍对E、PE体外溶出量的改变引起,有些是因机体生理条件和配伍综合发挥作用的结果;且配伍降低了单味麻黄导致的Gin/GABA比值的升高。其中配伍对E于脑组织AUCto的降低,为麻黄不单独使用和配伍降低麻黄引起的o/GABA比值的升高提供了药理实验上的理论依据。配伍协调平衡单味麻黄引起的Gin/GABA比值的升高,可能是其减轻中枢兴奋的机理之一。……   
[关键词]:麻黄汤;配伍;动力学;麻黄碱;伪麻黄碱;气相色谱-质谱;氨基酸神经递质;合量;高效液相色谱
[文献类型]:博士论文
[文献出处]:第一军医大学2004年