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巴洛沙星的合成研究

王福东

  巴洛沙星是由日本中外制药公司的Nagano H等人合成,并于1999年完成Ⅲ期临床的一种新型氟喹诺酮类抗菌药,化学名为1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-[(3-甲氨基)哌啶-1-基]-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸二水合物(Balofloxacin,Q-35·2H_2O)。鉴于国内尚无该产品上市,为实现该产品的国产化,依据现有资料,本文对该产品的合成路线进行了深入研究。即以3-氨基吡啶为起始原料合成3-甲氨基哌啶中间体,以及以1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(DFQ-Et)为起始原料用硼螯合物法制备巴洛沙星。这为巴洛沙星的新的合成生产路线奠定了坚实的基础。(1)研究了3-氨基吡啶上3位氨基的保护情况,重点考察了投料方式、反应时间对目标产物3-(对甲苯磺酰氨基)吡啶收率的影响,不同浓度的乙醇溶液对3-(对甲苯磺酰氨基)吡啶重结晶的影响,优化了的氨基保护工艺:投料方式为先加入对甲苯磺酰氯(TsCl)、吡啶搅拌完全溶解后,缓慢加入3-氨基吡啶,做薄层色谱(TLC)跟踪反应进程,确定了最佳反应时间为2h,收率为91.2%,选用80%乙醇作为重结晶溶剂,收率为87.3%,熔点为192.6~193.4℃。(2)考察了NaOH与3-(对甲苯磺酰氨基)吡啶的摩尔比、硫酸二甲酯与3-(对甲苯磺酰氨基)吡啶的摩尔比对甲基化的影响确立了甲基化反应的优化工艺为NaOH:3-(对甲苯磺酰氨基)吡啶=7:1(摩尔比)、硫酸二甲酯:3-(对甲苯磺酰氨基)吡啶=2.1:1(摩尔比),收率为49.5%。(3)在以硼螯合物法制备1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸根·二乙酸根合硼(DFQ-B(OAc)_2)螯合物的过程中,重点考察了反应时间、温度、干燥条件、洗涤溶剂的影响,确立了合成DFQ-B(OAc)_2的优化工艺:做薄层色谱(TLC)跟踪反应进程,确定了最佳反应时间为3h,用高压液相色谱法对DFQ-B(OAc)_2进行含量分析,确定了反应温度为90℃,干燥条件:真空度为—0.065MPa、温度为45℃,用蒸馏水洗涤,制得DFQ-B(OAc)_2的含量为98.00%,收率为90.4%。(4)在合成1-环丙基-6-氟-7-(3-甲氨基哌啶-1-基)-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(Q-35)的工艺过程中重点考察了反应时间、温度、溶剂的影响以及以50%乙醇作为重结晶溶剂对Q-35重结晶的影响,确立了合成及精制Q一35的优化工艺:做薄层色谱(TLC)跟踪反应进程,确定了最佳反应时间sh,用高压液相色谱(HPLC)法对Q一35进行含量分析,确立了反应温度为60℃,以乙睛作为反应溶剂,Q一35的含量为85.71%;精品Q一35的含量为90.62%,同时对精制品进行紫外吸收光谱(UV)、元素分析、红外吸收光谱(FT一IR)、核磁共振氢谱(’H~NMR)、核磁共振碳谱(,,C.NM丑)、质谱(Ms)、热重分析(TG)等表征,结果表明产品的化学结构与巴洛沙星实际的化学结构相符。……   
[关键词]:3-甲氨基哌啶;合成;重结晶;硼螯合物;巴洛沙星
[文献类型]:硕士论文
[文献出处]:湖南师范大学2004年