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喹赛多在猪体内的药动学和残留研究

邱银生

  喹赛多(Cyadox,Ciadox)为喹噁啉类饲料添加药物,对猪、牛、禽、鱼等动物具有抗菌促生长作用。喹噁啉类药物在动物体内广泛代谢,生成多种代谢物。本文建立了猪体内喹赛多及其2种主要代谢物的检测方法,系统地进行喹赛多在猪体内的药动学和残留研究,用以阐明喹赛多在猪体内的主要代谢物和主要代谢途径、吸收与排泄的程度与速度,确定喹赛多在猪体内的标识残留物和残留靶组织,建立猪混饲喹赛多的休药期标准,提供其残留监控技术。按照生物样品中药物定量分析的要求,建立了猪血浆中喹赛多及脱二氧喹赛多的高效液相色谱(HPLC)测定方法,食用组织中喹赛多及脱二氧喹赛多的高效液相色谱(HPLC)测定方法和喹噁啉-2-羧酸的HPLC测定方法,粪便中喹赛多及脱二氧喹赛多的薄层色谱(TLC)定性及HPLC定量测定方法,尿液中喹噁啉-2-羧酸的TLC定性及HPLC定量方法。对各种定量分析方法均进行了精密度、回收率、最低检出限等项研究,并建立了定量标准曲线。猪单次静脉注射喹赛多(1mg/kg bw),血浆中仅检出原形药物,其药时曲线符合无吸收因素三室模型。分布半衰期(t_(1/2 b))0.02±0.01 h,消除半衰期(t_(1/2 α))0.16±0.05h,终末消除半衰期(t_(1/2 β))1.1±0.3 h,清除率(CL)2.9±0.6L/kg.h,表明喹赛多在猪体内消除迅速。中央室表观分布容积(Vc)0.70±0.18L/kg,总表观分布容积(Vd)4.5±1.9L/kg,说明在体内分布广泛。药时曲线下面积(AUC)0.37±0.10μg/ml.h。猪单次灌服喹赛多(40mg/kg bw),血浆中原形药物浓度很低(<0.1μg/ml),药时曲线下面积(AUC)0.27±0.14μg/ml.h,绝对生物利用度(F)2.0%±1.4%。血浆中可检出较低浓度的脱二氧代谢物,达峰时间(Tmax)6.3±1.2h,峰浓度(Cmax)0.29±0.15μg/ml,药时曲线下面积(AUC)1.2±0.7μg/ml.h,绝对生物利用度(F)8%±5%。血浆中还有1种尚未确定的代谢物,根据其色谱形为推测为喹赛多的脱一氧代谢物。断奶仔猪按25~100g/1000kg混饲给药,连用4个月,期间在喂饲3h后的血浆中均未检出原形药物及其脱二氧代谢物。检测连用1、2、3、4个月后停药24h的肝脏、肾脏、肌肉等组织样品,也未检出原形药物及其脱二氧代谢物,表明2哇赛多在猪体内的药动学和残留研究种检测物在猪体内浓度极低,连续使用无蓄积作用。为阐明哇赛多在猪体内的代谢物及主要代谢途径,采用静脉注射、灌胃、混饲等途径给药,检测了猪的血液、肝脏、肾脏、肌肉、尿液、粪便等样品,发现哇赛多在猪体内存在原形药、脱二氧代谢物及哇啥琳一2一梭酸的结合物等形式,血液和尿液中还各有一种代谢物,血液中的可能为脱一氧代谢,尿液中的可能为生成喳啥琳一2一梭酸时断裂的小分子侧链。由这些研究得出,喳赛多在猪体内的代谢与同类相似,主要代谢途径为:母环先脱氧,生成脱一氧和脱二氧喳赛多;然后断开侧链,生成喳唔琳一2一梭酸;再生成结合物后从尿中排出。猪单次灌服哇赛多(40 mg/kgb的,用代谢笼分别收集粪便和尿液样本。样品用TLC法分离后用HPLC法测定。粪便中可检出原形药物,未检出任何代谢物,尿中未检出原形药物及其脱二氧代谢物,检出喳嗯琳一2一梭酸的结合物。本试验从尿液和粪便中回收药物相当于投药量的19%士6%,其中17%士5%从尿中回收,1.4%士1.5%从粪便中回收,表明猪内服喳赛多后吸收良好。从尿液中回收到的药物全部为哇嗯琳一2一狡酸结合物,表明哇唔琳一2一梭酸是喳赛多在猪体内的主要代谢物,尿液是哇赛多从猪体内排出的主要途径。尿液中哇嗯琳一2一狡酸的检出时间为7~1 3d,粪便中原形药的检出时间仅6~7d,表明代谢物喳嚷琳一2一梭酸在猪体内的存留时间长于原药及脱二氧代谢物。仔猪连续混饲喳赛多(1009/1 000kg)2个月,停药后12h肝脏、’肾脏、肌肉和脂肪等组织中即未检出喳赛多及其脱二氧代谢物,可检出哇啥琳一2一梭酸(Q以),最高浓度为0.16士0.07 pg/g。哇嗯琳一2一梭酸在体内的残留时间最长,被确定为标识残留物。肝脏中标识残留物的可检出时间最长,停药后Zld降至检出限(0.015pg/g),因而将肝脏确定为喳赛多在猪体的残留靶组织。肝脏中喳嚷琳一2一梭酸下降到检测方法的最低可信定量限(LRQ) 0.03 pg/g需要18d。按照JECFA和美国近年推荐的喳嗯琳一2一梭酸的残留限量(0.3 pg/g),喳赛多在猪为零休药期。以上结果表明,哇赛多在猪体内进行广泛代谢,脱二氧哇赛多和哇嗯琳一2梭酸为其主要代谢物。哇赛多在猪体内吸收良好,主要以哇嗯琳一2梭酸的结合物形式从尿中排出。肝脏为哇赛多在猪体内残留的靶组织,哇嗯琳一2狡酸为标识残留物。本文结果为喳赛多在猪的安全使用提供了科学依据。……   
[关键词]:喹赛多;脱二氧喹赛多;喹噁啉-2-羧酸;;药动学;生物利用度;粪排泄与尿排泄;组织残留
[文献类型]:博士论文
[文献出处]:华中农业大学2003年